한국인 정신분열병과 Hla-drb1 대립유전자의 관련성

Abstract

A genetic predisposition is widely accepted in schizophrenia. It has been also postulated that autoimmune mechanisms may account for a proportion of schizophrenia. A negative association between rheumatoid arthritis and schizophrenia suggests that the human leukocyte antigen (HLA) region is a candidate locus for a susceptibility gene for schizophrenia. A negative association between schizophrenia and HLA-DR4, which is positively associated with rheumatoid arthritis, has been reported in Caucasian. Three Japanese studies recently performed, however, found a consistent positive association of HLA-DRl with schizophrenic patients, while the association of HLA-DR4 was inconsistent. It is very well known that there is a close genetic relationship between Koreans and Japanese, even though the distribution of HLA antigens shows marked differences among different ethnic groups. This study was intended to find any association of HLA-DRBl alleles with Korean schizophrenics and thereby compare the results with other ethnic groups, especially Japanese. The subjects were 70 unrelated Korean patients; 40 were men, and 30 were women. Their median age was 33 years (16-65 years). All of the patients met DSM-IV criteria for schizophrenia. They were recruited from the psychiatric departments of Asan Medical Center, Eunpyoung municipal hospital and Hanvit local clinic in Seoul. The HLA-DR low resolution typing was performed by Amplicor DRB Key (Hoffmann-La Roche Inc., Germany) test kit which utilizes the technique of reverse sequence specific oligonucleotide probe (reverse - SSOP) after polymerase chain reaction (PCR). Then, the alleles of each DR type were studied by the high resolution typing method of single stranded conformational polymorphism (SSCP). The comparison groups were 2,000 unrelated healthy Koreans for low resolution HLA-DR and 229 unrelated healthy Koreans for HLA-DRBl alleles. Chi-square tests were used to determine the statistical significance of differences between groups. Gene frequencies of HLA-DR11 (patients 9.0%, healthy control 3.8%) and HLA-DRBl^*1101 (patients 9.0%, healthy control 1.8%) were significantly higher in Korean schizophrenics. Although HLA-DRBl^*0403, 1403, and 0406 alleles also showed statistical difference, the difference became insignificant after Bonferoni correction. HLA-DRl and DR4 alleles of interest did not show statistical difference. This study shows that the rate of HLA-DR11 (HLA-DRBI^*1101) is significantly higher in Korean patients with schizophrenia than in healthy Koreans. It might be reasonable to consider this association as chance finding until further studies with larger numbers of subjects or families are performed and with further investigation on the association of DQBl and DPBl gene locus which is adjacent to DRBl gene locus.;유전이 정신분열병의 중요한 원인인 것은 널리 인정되어 왔다. 또한 일부의 정신분열병에서는 자가면역성이 그 원인으로 제시되고 있다. 자가면역질환의 하나인 류마치스 관절염과 정신분열병의 유병율은 음성적 상관성이 있다는 것이 여러 역학조사에서 보고되어 왔는데, 백인에서는 류마치스 관절염과 양성적인 상관이 있는 HLA-DRB1^*04 대립유전자가 정신분열병과는 음성적 상관이 있는 것이 보고되기도 하였다. 그런데 일본인 정신분열병 환자를 대상으로 한 동일 연구에서는HLA-DRBl^*01과 양성적 상관성이 반복적으로 보고된 반면 HLA-DRBI^*04는 일관성이 없었다. 이러한 점은 HLA 유전자가 인종간에 큰 차이를 보이는 점과 일본인 정신분열병 환자에서는 다른 유전적 특징이 있다는 점에 기인했다고 할 수 있다. 본 연구는 한국인 정신분열병환자를 대상으로 HLA-DRB1 유전자좌와의 관련성을 알아내고 외국인에서의 보고와 차이점을 비교하여 한국인 정신분열병의 유전적 특성을 밝히고자 시행하였다. 환자군은 서울중앙병원 은평시립정신병원 및 한빛의원 정신과에 입원 또는 외래 진료를 받고 있는 환자들 중 정신장애 진단 및 통계편람-Ⅳ (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Ⅳ) 진단 기준에 의거한 정신분열병 환자 70명을 대상으로 하였다. HLA-DR 저해상도 검사는 Amplicor DRB Key (Hoffmann-La Roche, Mannheim, 독일) 제품을 이용하였는데, 이는 중합효소연쇄반응과 역상-염기서열특이소탐식지 원리를 이용한 것이었다. HLA-DR이 결정되고 나면 단일가닥 3차구조 다형성를 이용하여 고해상도 수준의 대립유전자를 결정하였다. 저해상도 수준의 HLA-DR 결과는 이전에 발표된 정상 한국인 2,000명의 연구결과와 비교하였으며 고해상도 수준의 HLA-DRB1 대립유전자 결과는 이전에 발표된 정상 한국인 229명의 연구결과와 비교하였다. 저해상도 수준의 검사결과에서는 HLA-DR11이 정신분열병 환자군에서 9.0%, 정상인에서는 3.8%의 빈도를 보여 환자군에서 통계적으로 유의하게 높은 빈도를 보였으며 (p=0.005), 고해상도 수준에서는 HLA-DRB1^*1101이 환자군에서 9.0%로 정상인의 1.8%보다 유의하게 높은 빈도를 보여주었다 (p=0.000). HLA-DRB1^*0403, 1403은 환자군에서 각각 5.9%, 2.9%로 정상인의 2.1%, 0.4%보다 높았고 (p<0.05). 0406은 환자군에서 0%로 정상인의 3.9%보다 낮았으나 (p=0.039), Bonferoni 교정을 시행한 경우HLA-DRB1^*1101 외에는 모두 유의성이 없었다. 본 연구에서는 한국인 정신분열병 환자군과 HLA-DR11 (HLA-DRB1^*1101)은 양성적 상관성이 있었다. 이는 백인에서 DR4와 음성적 관련성을 보인 결과나 일본인에서 DR1(DRB1^*0101)과 양성적인 관련성을 보인 결과와 상이한 것이다. 이 소견이 한국인 정신분열병 환자의 독특한 유전적 특징이라고 할 수 있겠으나, 향후 가족 연구나 대규모 집단 연구 혹은 HLA Class Ⅱ 부위의 DQB1, DPB1 유전자 연구 등을 추가하여 반복적으로 확인하는 연구가 있어야 할 것으로 생각된다.