PMP22 점돌연변이를 가진 Dejerine-Sottas 증후군 환자들의 임상 다양성과 조직병리 변화

Abstract

샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease, CMT)은 유전자 돌연변이로 인해 발생하는 말초운동감각신경병으로, 분자유전학적 진단을 위해 전체엑솜염기서열결정법을 적용하기에 적합한 질병이다. CMT는 복잡한 유전형-표현형 관계를 가지며 다양한 임상증상을 나타내는 말초신경병으로 여러 하부유형으로 분류되었다. 하부유형 중 탈수초 변화를 보이고, 영유아기에 운동발달 지연으로 임상증상이 시작되며, 10–12m/s 미만의 정중신경 운동신경전도속도가 기록될 때 CMT 3형, 즉 Dejerine-Sottas 증후군 (Dejerine-Sottas syndrome, DSS)이라고 하였다. 기존 DSS 병리 연구들은 진행하는 탈수초화(demyelination)로 인한 말초신경섬유의 저수초(hypomyelination)를 특징적 소견이라고 보고했다. DSS는 보통염색체열성유전을 한다고 알려져 있었으며, 영유아기에 증상 발현이 시작되고 병이 빠르게 진행하여 환자들은 독립보행을 할 수 없고 어릴 때 사망하거나 심한 장애를 가진다는 보고가 일반적이었다. 이번 연구에서는 혈연적 연관관계가 없는 가계에서 출생했고 17p12 중복/삭제를 포함한 주요 CMT 원인유전자 검사에서 음성으로 확인된 CMT 환자 26명을 대상으로 전체엑솜염기서열결정을 시행하였다. 그 결과 새로운 돌연변이(c.245T>A)를 포함하는 세 가지 산발 PMP22 점돌연변이가 DSS 표현형과 연관되어 있음을 보고하게 되었다. 본 연구에서 분석한 세 명의 DSS 환자들은 1세 이전부터 운동발달 지연을 보이기 시작했고 모든 신경에서 전위가 기록되지 않아 초기 임상양상과 신경생리검사 결과는 전형적 DSS 증례들과 부합했다. 그러나 추적관찰했을 때 일부 환자에서 독립 보행이 가능한 기능상태를 보이는 등 환자들의 임상양상은 기존 DSS 증례보다 다양하였다. 세 DSS 환자를 대상으로 비복신경 생검을 시행했던 결과, 수초화신경섬유 개수와 분포면적비가 정상치와 비교했을 때 크게 감소해 있었고 히스토그램 분석에서 좌측으로 편향된 분포 형태를 보였으며 양파망울형성이 다수 관찰되어 중증 탈수초 변화가 DSS의 핵심 병리현상이라는 기존 보고를 확인할 수 있었다. 첫 번째 생검으로부터 유의한 조직병리학적 변화가 나타날 수 있는 간격(≥10년)을 두고 추적생검을 시행하여 각 환자의 두 번 생검조직을 종적으로 비교하였다. 그 결과 재수초화 속도보다 빠른 탈수초화가 계속적으로 진행하고 있었음을 알 수 있었고, 선천수초저하신경병과 구분되는 DSS의 병리기전을 확인할 수 있었다. DSS 병리에서는 탈수초화와 동반된 재수초화가 복합적으로 나타났고 탈수초화의 진행이 점진적으로 악화되고 있었다. DSS 환자들에서 탈수초화가 계속 진행했지만 일부 환자의 임상양상은 역설적 완화를 보였던 현상을 설명하기 위해서 다섯 가지 설명가설을 고려할 수 있다. 즉 조절자 변이의 존재, 감각신경과 운동신경간 탈수초 변화 차이, 탈수초화에 수반되는 축삭소실 속도의 차이, 근육 발달량과 근위축 진행속도 및 골격계 변형의 차이와 같은 요인들로 인하여 DSS 임상상의 다양성 및 비복신경 병리소견과 임상경과 사이의 불일치가 나타날 수 있음을 보고하는 바이다.;Background: Dejerine–Sottas syndrome (DSS) was defined as a severe demyelinating neuropathy, presenting in infancy with delayed motor development, very slow nerve conduction velocities. This study first documented the clinical and pathological features in three DSS patients with sporadic PMP22 point mutations who have experienced two times of sural nerve biopsies with time interval of longer than 10 years. Methods: The mutation detection was performed by whole exome sequencing (WES). Clinical evaluation was taken in a standardized manner. Two times of sural nerve biopsies were done in parallel with the nerve conduction studies (NCSs). Results: WES revealed sporadic point mutations in PMP22 gene of 3 patients with S72L, L82P, and C109R. Patient had common initial clinical features with onset in infancy, delayed motor development, and areflexia. Pathological results of the first biopsies showed severe demyelinating change and onion bulb formation. Though DSS patients were expected to be confined to wheelchair in their early life, some patients in this study showed moderate disability at a time of the second biopsy, which revealed much advanced demyelinating process. Repeated NCSs of three patients showed no potentials. Conclusion: This longitudinal study suggested that clinical deficits might not be inevitably proportional to results of NCS or to severity of sural nerve pathology findings in DSS patients. In contrast to significant disability at a time of the first biopsy time, some patients showed ironically favorable functional stages despite progressive demyelinating processes which were observed in the second sural nerve biopsies. These phenotypic variability and discordance between clinical manifestation and pathologic findings could be explained by existence of polymorphism of regulator(s), discrepancy of demyelinating velocity between motor and sensory nerves, difference of secondary axonal loss velocity, and variable degree of muscular remodeling or skeletal deformity.