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TβRI/ALK5 저해제, EW-7197에 의한 유방암의 폐 전이 억제 작용에 관한 연구

Title
TβRI/ALK5 저해제, EW-7197에 의한 유방암의 폐 전이 억제 작용에 관한 연구
Authors
김솔지
Issue Date
2013
Department/Major
대학원 생명·약학부약학전공
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Advisors
신윤용
Abstract
유방암은 전 세계적으로 흔히 발생하는 여성암이며 그 중 전이성 유방암은 10년 이내 재발률이 80% 이상인 악성 유방암으로 유방암 사망 환자의 대부분은 전이성 유방암 환자인 것으로 알려져 있다. 유방암은 주로 폐로 전이가 되는데 이는 암환자의 예후에 악영향을 미치는 가장 큰 요인이며 사망과 직접적인 연관성을 갖는다. 유방암이 폐로 전이되는 원인에는 여러가지가 있지만 TGF-β가 유방암의 전이성 획득에 큰 영향을 미친다는 연구결과가 밝혀진 이후 TGF-β 신호전달 억제를 통한 항암 효과에 대해 많은 연구가 진행되고 있다. 전이성 유방암 치료의 목적으로 개발된 TβRΙ/ALK5 소분자 저해제인 EW-7197은 마우스 유방암 세포와 동물 실험에서 유방암의 폐전이 억제 효능을 앞선 연구에서 입증되었다. 이에 본 논문에서는 EW-7197의 효과를 사람 유방암 세포와 사람 유방암 세포를 이종 이식한 두 가지의 동물 모델에서 전이 억제 효능을 입증하였으며 또한 현재 항암 1차 치료제로 사용되고 있는 Paclitaxel과의 병용 투여 효과를 확인하였다. EW-7197은 TβRΙ/ALK5 저해제로서 사람 유방암 세포인 MDA-MB-231 세포에서 TGF-β로 유도된 Smad 신호전달을 TβRΙ/ALK5를 저해함으로서 효과적으로 억제하여 전이성을 저해하는 효과를 보였다. 또한 MDA-MB-231 세포를 이종 이식한 동물 모델에서 대조군에 비해 유의적으로 폐 전이 억제 효능을 보였다. 폐 전이 억제의 작용 기전으로 EMT 억제와 암세포 미세환경에 미치는 약물의 영향을 확인하기 위해 Vimentin, Fibronectin, Periostin, ANGPTL4의 발현양을 확인하였다. 이들 모두 대조군에 비해 EW-7197 투여군에서 발현양이 유의적으로 감소하였다. Paclitaxel과의 병용 투여 효과 평가에 대해서는 사용한 동물과 Paclitaxel의 투여 방법에 따라 나타나는 원발성 유방암크기와 폐 전이 억제에 미치는 Paclitaxel의 효과는 달랐지만 EW-7197과 Paclitaxel 병용 투여군에서는 두 가지의 동물 모델에서 비슷한 효과를 보였다. 즉 Paclitaxel 투여로 인해 생길 수 있는 개체별 감수성 혹은 저항성의 차이를 EW-7197과의 병용 투여로 인해 감소 시킬 수 있음을 의미한다. 최근 TGF-β를 통한 신호전달이 조혈모세포 및 암 줄기세포의 유지에 가장 중요하다는 것이 밝혀짐에 따라 Paclitaxel의 투여 혹은 암 조직 내 TGF-β가 과 발현 되는 환경 속에서 형성 및 유지 될 수 있는 암 줄기세포의 생성을 EW-7197이 저해했을 수 있으므로 이를 확인하기 위해 암 조직 내 OCT4, NANOG의 발현양을 확인하였다. 약물 투여군 별로 유의적인 차이는 없었으나 Paclitaxel 투여군에서 약간 증가하며 EW-7197과 Paclitaxel 병용 투여군에서 감소 하는 경향을 보였다. 본 논문의 연구 결과는 TβRΙ/ALK5 소분자 저해제로 개발된 EW-7197이 사람 유방암 세포에 대해서 유방암의 폐 전이를 효과적으로 억제할 수 있는 항암제임을 확인하였고 Paclitaxel과의 병용 사용을 통해 EW-7197이 임상적으로 의미있는 항암제로서의 가능성을 제시할 수 있을 것으로 사료된다.; Since transforming growth factor-β1 (TGF-βΙ) signaling pathway plays key role in breast cancer metastasis to lung. In order to develop anti-metastatic therapy, we have synthesized a small-molecule TβRΙ/ALK5 inhibitor, EW-7197. And we evaluated its anti-metastatic efficacy using mouse breast cancer cell in vivo and in vitro. EW-7197 showed effective anti-metastatic efficacy. In this study, we investigated effect of EW-7197 on human breast cancer metastasis using MDA-MB-231 cell, MDA-MB-231-Luc xenografted BALB/c-nu/nu knockout mice and MDA-MB-231 xenografted NOD.CB17-Prkdcscid mice. Furthermore, we evaluated its combination efficacy with Paclitaxel. We used two different animal, drug treatment models in efficacy and survival analysis. In both models, EW-7197 have effective anti-metastatic efficacy and showed low protein expression, Vimentin, Fibronectin, Periostin, ANGPTL4, related metastasis in lung or tumor tissue. Paclitaxel showed different efficacy in two models. In one model, Paclitaxel did not reduce primary tumor volume, lung metastasis and prolongation of life span. In the other model, Paclitaxel effectively reduce primary tumor volume, lung metastasis and prolong life span. However EW-7197 and palictaxel combination showed consistent anti-metastatic effect, reduction of primary tumor volume, prolongation of life span in both animal models. It is supposed that EW-7197 inhibit maintenance and formation of cancer stem cell caused by exposing Paclitaxel or tumor microenvironment. Taken together, the results of this study show that EW-7197 has a therapeutic potential for clinical metastatic breast cancer treatment Furthermore, those also help introduction combination therapy with Paclitaxel in clinic.
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일반대학원 > 생명·약학부 > Theses_Master
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