Zoledronic acid를 투여 받는 한국인 암환자에서의 신기능저하 발생률 및 위험인자에 관한 연구

Abstract

Zoledronic acid 는 3 세대 bisphosphonate 계열 약물로, 암환자의 고칼슘혈증 및 다양한 암종의 골전이에 널리 사용되는 약물이다. 신독성은 zoledronic acid 의 심각한 부작용 중 하나로, 허가임상시험에서는 대부분 경증이고 가역적인 신기능저하가 보고되었지만, 시판 후 투석을 요하거나 사망에 이르는 심각한 신부전이 보고되기도 하였다. Zoledronic acid 의 신독성과 관련된 국내 연구가 거의 없는 실정이므로 본 연구를 통해 zoledronic acid 를 투여 받는 한국인 암환자에서의 신기능저하 발생률 및 그 양상 그리고 신기능저하 발생의 위험인자를 알아보고자 하였다. 또한 대부분의 관련 연구에서 신기능 평가지표로 serum creatinine (SCr) 만을 사용한 점을 고려하여 본 연구에서는 Cockcroft-Gault 공식으로 산출한 creatinine clearance (CrCl) 를 이용한 신기능 평가도 함께 시행하였다. 2009 년 1 월부터 2011 년 5 월까지 국립암센터에서 골전이 또는 고칼슘혈증으로 zoledronic acid 투여를 처음 시작한 암환자 228 명을 대상으로 전자의무기록을 바탕으로 후향적 연구를 실시하였다. SCr 에 따른 신기능저하 발생의 판정기준은, baseline SCr 이 1.4 mg/dl 미만인 경우 SCr 이 0.5 mg/dl 이상 상승하였거나 baseline SCr 이 1.4 mg/dl 이상인 경우 SCr 이 1.0 mg/dl 이상 상승한 경우로 하였다. CrCl 에 따른 신기능저하 발생은 baseline CrCl 에 비해 CrCl 이 25% 이상 감소한 경우로 정의하였다. 신기능저하 발생률은 SCr 기준으로 10.5% (24 명), CrCl 기준으로 18.9% (43 명) 였다. SCr 또는 CrCl 기준에 의해 신기능저하가 발생한 것으로 판정된 43 명의 환자에서, 평균 0.6 mg/dl (중앙값 0.5, 범위 0.0 ~ 1.8) 의 SCr 상승을 보였고, CrCl 는 평균 38.8% 감소하였다 (중앙값 -34.0, 범위 -67.0 ~ -25.3). Multivariate analysis 결과 통계적으로 유의한 위험인자로는 나이의 증가, 기저질환 중 심혈관계질환 또는 말초혈관질환, 간질환, cisplatin 을 투여 받은 경험, 신독성 항생제의 병용이었다. Univariate analysis 에서는 기저 신장질환, 이뇨제의 병용도 통계적으로 유의한 위험인자로 분석되었다. 유방암 환자 186 명을 대상으로 별도로 위험인자 분석을 시행한 결과에서도 비슷한 결과를 보였으나, 전체환자에서의 분석 결과와 달리 나이의 증가는 통계적인 유의성을 보이지 않았다. 진행된 또는 전이성 암환자의 신기능저하는 복합적인 요인에 의해서 발생할 수 있다. Zoledronic acid 를 투여 받는 암환자에서 SCr 이 정상 범위에 있더라도 실제로는 신기능저하가 발생했을 가능성을 고려해야 한다. 신기능저하의 위험인자를 가진 환자에서 특히 더 세심한 신기능 모니터링이 이루어져야 하나 CrCl 를 이용한 신기능 모니터링의 유효성 및 효율성에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다. 또한 향후 암의 종류, 병용약물 등 신기능저하와 관련된 다른 위험인자를 밝히고, 기저질환이 신기능저하에 영향을 미치는 기전을 밝히기 위한 연구가 수행되어야 할 것으로 사료된다.;Zoledronic acid is a third-generation bisphosphonate and is the most frequently used intravenous bisphosphonate worldwide for hypercalcemia of malignancy and preventing skeletal complications in a broad range of cancer patients with bone metastases. Renal toxicity is one of severe adverse events of zoledronic acid. In licensing studies of zoledronic acid, renal deterioration was mild and reversible in most instances, but with marketed use of zoledronic acid, renal deterioration progressing to renal failure and dialysis has been reported. Studies related to renal toxicity of zoledronic acid are rare in Korea, so this study aims to define the incidence and clinical significance of renal deterioration in Korean cancer patients treated with zoledronic acid and to identify potential risk factors for renal deterioration. And this study used calculated creatinine clearance (CrCl) as well as serum creatinine (SCr) to evaluate renal function and to define renal deterioration, because most previous studies have used only serum creatinine, not creatinine clearance, to evaluate renal function. A retrospective analysis using electronic medical records was conducted on 228 cancer patients who started zoledronic acid treatment at National Cancer Center (NCC) in Korea from January 2009 to May 2011. Renal deterioration based on SCr was defined as an increase in SCr of ≥ 0.5 mg/dl if baseline SCr < 1.4 mg/dl or 1.0 mg/dl if baseline SCr ≥ 1.4 mg/dl. And renal deterioration based on CrCl was defined as a decrease in CrCl of ≥ 25% from baseline. Renal deterioration rates based on SCr was 10.5% (24/228 patients), and renal deterioration rates based on CrCl was 18.9% (43/228 patients). In 43 patients who developed renal deterioration based on SCr or CrCl, a mean rise in SCr was 0.6 mg/dl (median 0.5 mg/dl, range 0.0-1.8), and a mean decline in CrCl was 34% (median -39, range -67 ~ -25). On multivariate analysis, risk factors for the development of renal deterioration were increasing age, comorbidities (cardiovascular or peripheral vascular disease, liver disease), current or prior therapy with cisplatin, concomitant therapy with nephrotoxic antibiotics. On univariate analysis, history of renal disease and concomitant therapy with diuretics were also risk factors. In 186 patients with breast cancer, the result of multivariate analysis was similar to that of all patients, but increasing age was not statistically significant. Renal deterioration in advanced and metastatic cancer patients is multifactorial. Although SCr of patients treated with zoledronic acid therapy is in normal range, it is suggested to consider the possibility of renal deterioration. Renal function of patients with risk factors of renal deterioration should be monitored more carefully, but to demonstrate efficacy and efficiency of renal function monitoring by using CrCl in cancer patients, additional studies are needed. And further studies are needed to find other possible risk factors of renal deterioration and to understand mechanism of underlying disease affecting renal function in cancer patients treated with zoledronic acid.