Hippo signaling regulates Activin/Nodal signaling and gastrulation in Xenopus embryos

Abstract

TGF-β signaling plays essential roles in various aspects of vertebrate development. In particular, signaling by Activin/Nodal subfamily is necessary for mesoderm formation, gastrulation and left-right asymmetric patterning ensuing the successful establishment of vertebrate body plan and body axes. Recently, components of Hippo signaling pathway have been shown to modulate TGF-β signaling. Hippo signaling plays important roles in the growth and size control of organs and in the regulation of cell cycle progression. I have investigated potential roles of Hippo signaling component, namely TAZ and YAP, on the development of Xenopus laevis and for the regulation of Activin/Nodal signaling. I found that a phosphomimetic mutant of TAZ, mTAZ2(S89D), causes shortening of body axes, indicating that Hippo signaling may regulate mesoderm induction or gastrulation. However, wild type TAZ and TAZ(S89D) mutant did not alter the activin or Smad2-induced expression of mesodermal marker genes such as goosecoid. Wild type TAZ and TAZ(S89D) mutant inhibit activin-induced animal cap elongation. Further analysis suggests that the ativin-induced cell cycle arrest was inhibited by TAZ overexpression. These result indicate that Hippo signaling controls gastrulation by regulating the cell cycle progression of involuting mesoderm during early Xenopus development.;TGF-β 신호는 다양한 관점에서 척추동물 발생의 중요한 역할을 한다. 특별히, Activin/Nodal 신호는 중배엽 형성, 낭배형성, 그리고 좌우 비대칭 패턴화 이후에 척추동물의 성공적인 축 형성과 신체설계를 위해 필요하다. 최근에, Hippo 신호전달체계의 구성요소들이 TGF-β 신호를 조절한다는 것이 연구되었다. Hippo 신호는 기관의 성장과 크기조절, 그리고 세포주기진행의 조절에서 중요한 역할을 한다. Xenopus laevis의 발생과정에서, 그리고 Activin/Nodal 신호의 조절에 대하여, Hippo 신호전달에 참여하는 구성요소인 TAZ와 YAP의 잠재적인 능력을 연구하였다. 본 연구에서 TAZ의 인산화를 모방한 돌연변이형인 mTAZ2(S89D)는 몸의 축을 짧아지게 하는 원인이 된다는 것을 발견하였다. 이 결과는 Hippo 신호가 중배엽 유도 혹은 낭배형성을 조절한다는 것을 나타낸다. 그러나 TAZ와 TAZ의 돌연변이형은 Activin 혹은 Smad2가 유도하는 중배엽을 나타내는 goosecoid와 같은 유전자들의 발현을 바꾸지 못하였다. TAZ와 TAZ의 돌연변이형은 Activin이 유도하는 animal cap의 신장을 방해하였다. 이것이 제안하는 바는 Activin이 유도하는 세포주기정지가 TAZ의 과발현에 의해 방해된다는 것이다. 이러한 결과들은 Hippo 신호가 초기 Xenopus 발생동안 안쪽으로 들어가는 중배엽의 세포주기진행을 조절함으로써 낭배형성을 제어한다는 것을 나타낸다.