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dc.contributor.advisor사홍기-
dc.contributor.author이홍화-
dc.creator이홍화-
dc.date.accessioned2016-08-26T12:08:07Z-
dc.date.available2016-08-26T12:08:07Z-
dc.date.issued2011-
dc.identifier.otherOAK-000000066702-
dc.identifier.urihttps://dspace.ewha.ac.kr/handle/2015.oak/203954-
dc.identifier.urihttp://dcollection.ewha.ac.kr/jsp/common/DcLoOrgPer.jsp?sItemId=000000066702-
dc.description.abstract고분자와 약물을 함유하고 있는 유제 방울의 유기용매를 산 촉매 가수분해를 통해 적절히 제거하여 microspheres의 경화를 유도하는 제조공정을 개발하는 것이 본 논문의 목적이다. Microspheres 제조를 위해 생체 내에서 분해되는 poly-d,l-lactide-co-glycolide를 사용하였으며 약산성 약물을 대표하는 것으로는 ketoprofen을 선정하였다. 또한 이와 비교하기 위해 비이온성인 progesterone도 선택하였다. 고분자와 약물을 녹이기 위한 유기용매로 ethyl acetate와 isopropyl formate를 사용하였는데, 두 유기용매는 에스테르 구조를 지녀 가수분해 반응을 이용하는 본 제조법에 적합하였으며 기존의 methylene chloride보다 안전성 면에서 뛰어나다는 이점도 있었다. 유기용매를 polyvinyl alcohol 수용액에 넣어 oil-in-water (o/w) 유제를 형성하면 유기용매의 대부분은 유층에 존재하지만 일부는 수층으로 확산되어 나왔다. 이때 염산을 가해주면 수층에 녹아 있는 유기용매가 효과적으로 가수분해 되었다. Ethyl acetate는 ethanol과 acetic acid로, isopropyl formate는 isopropyl alcohol과 formic acid로 분해되어 물에 잘 녹는 물질이 되었다. 가수분해에 의해 점점 수층에 녹아 있는 유기용매의 양이 감소하면 sink condition을 이루기 위해 다시 유층에서 일정량 녹아 나오므로 위의 산 촉매 가수분해 반응이 반복적으로 지속되어 유제 방울이 microspheres로 변환되었다. Ethyl acetate는 구조상의 문제로 isopropyl formate보다 반응성이 낮았는데 염산의 농도를 높여주어도 크게 개선되지 않았다. 대조적으로 isopropyl formate는 염산의 농도에 따라 반응속도가 달라졌으며 ethyl acetate보다 훨씬 빨리 염산에 의해 제거되었다. 이러한 결과를 바탕으로 isopropyl formate를 분산용매로 선정하여 제조공정을 개발하고자 하였다. 염산은 촉매로 작용하여 간접적으로 가수분해를 돕는 것이기 때문에 당량이 중요한 요소가 아니며 어떤 조건에서 가장 적절하게 만들어지는지 알아볼 필요가 있었다. 여러 농도의 염산을 사용하여 여러 반응시간을 거쳐 실험해보았을 때 0.38 M 염산으로 3.5시간 반응시키는 것이 최적이었다. 염산을 사용한 제조과정에서 ketoprofen과 같은 약산성 약물의 봉입이 어떠한지 액체크로마토그래피를 통해 측정한 결과 75.03 ~ 77.14%이었다. 잔류용매는 독성을 야기할 수 있고 microspheres끼리 aggregation을 유발하여 상품 가치를 떨어트릴 수 있으므로 반드시 제어해야 할 필요성이 있다. 본 제조법으로 최적조건에서 ketoprofen을 봉입시켰을 때 잔류용매는 2.79%로 염산을 사용한 가수분해 반응이 유기용매를 충분히 제거함을 확인하였다. PLGA 고분자도 유기용매처럼 에스테르 구조를 지니고 있어 가수분해가 가능하므로 DSC와 GPC를 사용하여 제조과정 중 고분자의 안정성을 측정하였다. 그 결과 염산이 PLGA의 가수분해를 유발하지 않았음을 알게 되었다. 모든 실험을 종합해보면 염산을 사용하여 유기용매를 제거해 ketoprofen을 microspheres에 봉입시키는 것이 가능하며 이 방법은 ketoprofen 외에 여러 약산성 약물에도 적용할 수 있다. 화학적 가수분해 반응을 이용하는 본 제조법은 기존의 물리적인 제조법들의 한계를 극복할 수 있는 효율적인 대안책이 될 수 있을 것이라 예상된다.;The objectives of this study were to develop a new microencapsulation technique based on acid-catalyzed chemical hydrolysis and to apply this strategy to preparing weakly acidic drug-containing microspheres. Nonhalogenated ester organic solvents such as ethyl acetate and isopropyl formate were chosen as dispersed solvents. The kinetic study of between HCl and organic solvents was carried out by a GC experiment. It showed that the reaction rate observed with isopropyl formate was faster than that attained with ethyl acetate and was proportional to hydrogen ion concentration. Because of the polarization status of their carbonyl carbon in ester backbone, ethyl acetate displayed poor reactivity toward the acid-catalyzed hydrolysis. PLGA (i.v. = 0.50-0.60 dL/g; 0.25 g) and ketoprofen (50 mg) were dissolved in 4 mL of isopropyl formate. After the dispersed phase was emulsified in 40 mL of 0.5% PVA solution, HCl solution was added to promote hydrolysis of organic solvent dissolved in the aqueous phase. When the reaction occurred in the aqueous phase with 0.38 M HCl for 3.5 hr, the aggregation of microspheres was controlled, therefore the microspheres were well dispersed. Under this condition, ketoprofen encapsulation efficiency was 77.14 ± 2.22%. The residual solvent in microspheres was 2.79 ± 0.18%. The DSC and GPC analysis substantiated that PLGA polymer remained unchanged after microencapsulation. These results proved that our new method triggered no physicochemical reaction to PLGA. This chemical strategy using HCl solution could overcome many limitations of conventional microencapsulation process. It does not use a large amount of water and does not generate wastewater. The process is very simple and easily scalable. Especially, This new technique is very useful to prepare weakly acidic drug-loaded microspheres.-
dc.description.tableofcontents1. 서론 1 2. 실험 재료 및 방법 7 2.1. 시약 7 2.2. 염산에 의한 유기용매 분해속도 측정 (GC) 9 2.3. 산 가수분해 반응을 이용한 PLGA microspheres의 제조 11 2.4. 염기 가수분해 반응을 이용한 PLGA microspheres의 제조 12 2.5. 일반 용매 증발법에 의한 PLGA microspheres의 제조 13 2.6. PLGA microspheres 형상 관찰 (SEM) 15 2.7. Ketoprofen 봉입률 측정 (HPLC) 15 2.8. Progesterone 봉입률 측정 (HPLC) 17 2.9. 잔류용매 분석 (GC) 18 2.10. 열역학적 특성 확인 (DSC) 19 2.11. PLGA 분자량 변화 분석 (GPC) 20 3. 결과 및 고찰 22 4. 결론 48 참고문헌 53 Abstract 56-
dc.formatapplication/pdf-
dc.format.extent2089291 bytes-
dc.languagekor-
dc.publisher이화여자대학교 대학원-
dc.titleDevelopment of Acid-catalyzed Chemical Reaction to Prepare Weakly Acidic Drug-containing PLGA Microspheres-
dc.typeMaster's Thesis-
dc.format.pagexi, 57 p.-
dc.identifier.thesisdegreeMaster-
dc.identifier.major대학원 생명·약학부약학전공-
dc.date.awarded2011. 2-
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일반대학원 > 생명·약학부 > Theses_Master
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