Effects of Inflammatory Cytokine Gene Polymorphisms on Warfarin Maintenance Doses in Korean Patients with Mechanical Heart Valve

Abstract

연구 목표 본 연구는 한국인 인공심장판막치환환자에서 염증 관련인자의 유전적 다형성이 warfarin의 유지용량에 미치는 영향을 평가함으로써 최적의 항응고 치료에 기여하고자 하였다. 대상 및 방법 1983 년부터 2010 년까지 인공판막치환술을 시행받은 후 warfarin을 투여중인 191 명 환자를 대상으로 의무기록을 후향적으로 검토하여 warfarin의 유지용량에 영향 미치는 인자를 조사하였다. Warfarin의 유지용량은 PT-INR 값이 2 – 3 으로 3 회 이상 반복적으로 유지되는 기간의 warfarin 평균 복용 용량으로 정의하였다. 염증 관련 유전자의 유전적 다형성이 warfarin의 유지용량에 미치는 영향을 평가하기 위하여 채집한 혈액으로부터 10 종류의 단일염기다형성 (SNP, single nucleotide polymorphism)을 분석하였다. 분석에 포함된 유전자들은 VKORC1 (rs9934438), CYP2C9 (rs1057910), CRP (rs1205), INFG (rs2430561), IL1B (rs16944), IL6 (rs1800796), IL10 (rs1800896), IL10 (rs1800871), TGFB1 (rs1982073), TNFA (rs1800629) 이었다. 결과 모집된 환자들은 남자가 63 명 (33.0 %), 여자가 128 명 (67.0 %) 이었고, 총 추적관찰 기간은 3075.25 환자-년이었다. PT-INR 값은 총 11,471 회 측정 되었으며, 환자 일인당 평균적으로 60.06 ± 25.24 회 측정 되었다. 일변량 분석 결과, warfarin 유지용량은 VKORC1 1173 T/C, CYP2C9*3 1075 A/C 및 TGFB1 codon 10 T/C의 유전적 다형성에 따라 유의적인 차이를 나타냈다. VKORC1의 변이형 유전자를 지닌 환자 군 (이형접합 변이형 유전자를 지닌 군의 경우 7.34 ± 1.85 mg/day (-21.4 %), 동형접합 변이형 유전자를 지닌 군의 경우 4.93 ± 1.51 mg/day (-47.1 %))은 야생형의 유전자를 지닌 환자 군 (9.33 ± 1.58 mg/day)에 비해 낮은 용량의 warfarin을 복용하였다. CYP2C9의 이형접합 변이형 유전자를 지닌 환자 군 (3.58 ± 1.30 mg/day, -36.5 %)은 야생형 유전자를 지닌 환자 군 (5.63 ± 1.86 mg/day)에 비해 낮은 용량의 warfarin을 복용하였다. 반면, TGFB1의 유전적 다형성에 따른 분석 결과에서, TT 혹은 TC 유전자형을 지닌 환자 군 (5.32 ± 1.90 mg/day, -11.3 %)은 CC 유전자형을 지닌 환자 군 (6.00 ± 1.80 mg/day)에 비해 낮은 용량의 warfarin을 복용하는 것으로 나타났다. 다중선형회귀분석 결과, VKORC1, CYP2C9, TGFB1, 그리고 이뇨제 복용 여부가 warfarin 유지용량에 유의적인 영향을 미치는 것으로 나타났다: Warfarin 일일 유지용량 (mg/day) = 5.240 + 2.057 ⅹ (VKORC1 C allele 의 수) – 0.712 ⅹ (이뇨제; 무 = 0, 유 = 1) – 1.409 ⅹ (CYP2C9*3 C allele 의 수) + 0.593 ⅹ (TGFB1 codon 10 T/C; TT/TC = 0, CC = 1). 결론 한국인 인공심장판막치환환자에서 VKORC1, CYP2C9 뿐만 아니라, TGFB1 의 유전적 다형성 또한 warfarin 유지용량의 개체간 차이를 설명하는 예측인자임을 확인 할 수 있었다.;OBJECTIVES The effect of inflammation-related genes polymorphisms was evaluated for warfarin maintenance doses in Korean patients with mechanical heart valve (MHV) prosthesis. METHODS A hundred ninety one patients with MHV who were on anticoagulation therapy with warfarin and maintained international normal ratio of prothrombin time (PT-INR) levels of 2 – 3 for three consecutive times were followed retrospectively. Chart review was conducted on 191 patients with respect to their demographics, medical history, medications, PT-INR levels and warfarin doses. In order to investigate the influences of genetic polymorphisms on the inter-individual variability of warfarin dose requirements, 10 single nucleotide polymorphisms (SNPs) including vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) (rs9934438), cytochrome P450 subfamily IIC polypeptide 9 (CYP2C9) (rs1057910), C-reactive protein (CRP) (rs1205), interferon-γ (IFNG) (rs2430561), interleukin-1β (IL1B) (rs16944), interleukin-6 (IL6) (rs1800796), interleukin-10 (IL10) (rs1800896, rs1800871), transforming growth factor-β1 (TGFB1) (rs1982073), and tumor necrosis factor-α (TNFA) (rs1800629) were analyzed. RESULTS There were 63 males (33.0 %) and 128 females (67.0 %), with the total follow-up period of 3075.25 patient-years. Patients were monitored at an interval of 2.81 months average. PT-INR was measured 11,471 times in total, with an average of 60.06 ± 25.24 times per patient. In univariate analysis, genetic polymorphisms in VKORC1 1173 T/C, CYP2C9*3 1075 A/C and TGFB1 codon 10 T/C showed significant effects on warfarin maintenance doses. Individuals with the VKORC1 variant alleles required significantly lower doses (7.34 ± 1.85 mg/day, -21.4 % in heterozygotes and 4.93 ± 1.51 mg/day, -47.1 % in homozygotes) and than those with wild type alleles (9.33 ± 1.58 mg/day). Patients with CYP2C9 heterozygous mutant alleles required lower doses of warfarin (3.58 ± 1.30 mg/day, -36.5 %), compared to wild type alleles-carrying patients (5.63 ± 1.86 mg/day). On the other hand, for the TGFB1 allelic variation, patients with TT or TC genotype received significantly lower doses of warfarin (5.32 ± 1.90 mg/day, -11.3 %) than those with CC genotype (6.00 ± 1.80 mg/day). From multiple linear regression models, VKORC1, CYP2C9, TGFB1, and diuretics were found to have significant influences on warfarin stable doses: Warfarin maintenance dose (mg/day) = 5.240 + 2.057 ⅹ (number of VKORC1 C allele) – 0.712 ⅹ (DU; without = 0, with = 1) – 1.409 ⅹ (number of CYP2C9*3 C allele) + 0.593 ⅹ (TGFB1 codon 10 T/C; TT/TC = 0, CC = 1). CONCLUSIONS In this study, we suggested that TGFB1 as well as VKORC1 and CYP2C9 appeared to be another predictor variable for warfarin maintenance doses in Korean patients with MHV.