Integrated network analysis of human diseases and microRNAs

Abstract

Earlier studies have shown that microRNA is an important post-transcriptional regulator in many cellular processes and is thought to be a promising biomarker because it is often dysregulated in various human diseases including cancer. Construction of a network between diseases and microRNAs will be useful for developing microRNA-based biomarkers and mechanistic understanding of diseases. Gene expression profiles are widely used as molecular signature, suggesting a specific cellular state or perturbation such as disease. Therefore, similar or inverse expression patterns between two conditions may suggest similar modes of action involving common pathways or regulatory networks even between apparently unrelated perturbations. Here, I aggregated gene set signatures of different types for both human disease and microRNA. The disease signature data include ~12,000 (expression profiles for nearly a hundred human diseases and known disease-gene associations from two public databases (OMIM and GAD). The microRNA target signatures are obtained from three different sources: 1) predicted microRNA targets (Microcosm, microRNA.org, miBridge, PITA, and TargetScan), 2) the 97 sets of microRNA-perturbed gene expression data (i.e. ~600 expression profiles under microRNA knockout and over-expression conditions), and 3) the 22 sets of paired expression profiles for both mRNAs and microRNAs, where anti-correlation suggests microRNA-target relationship. In total, ~3,000 expression profiles are collected as microRNA signature data set. The disease and microRNA signatures are calculated as up/down-regulated or anti-correlated genes. Then, I performed all-against-all comparisons between disease and microRNA signatures and constructed a comprehensive network of diseases and microRNAs. My method of data integration is shown to better predict known disease-microRNA associations. A number of non-canonical relationships between diseases and microRNAs are identified, which provide new lead to the functional role of microRNAs in various human diseases.;microRNA는 중요한 전사 후 조절인자로서 세포의 성장과 사멸 등 다양한 생체경로에 관여하고 있고 암을 비롯한 여러 질병에 관련하고 있다고 보고되고 있다. 특정 microRNA와 특정 질병간의 관계를 밝히기 위한 연구가 활발하지만 시스템생물학적인 체계적인 분석연구는 거의 보고되지 않고 있다. 이 연구는 다양한 질병과 microRNA 관련 데이터를 통합하여 시스템적인 분석방법을 제시함으로써 질병-microRNA 상호 관련성 네트워크를 구축하여 이전에 보고되지 않은 다양한 질병에서의 microRNA의 기능을 이해하고 microRNA 기반의 바이오마커를 발견하는데 목표를 두고 있다. 유전자 발현 프로파일은 질병과 같은 세포 내 조절에서 분자적 특성을 알아내는 데 유용하게 사용되고 있고 유전자 발현 양상은 생체경로나 조절 네트워크의 작용 방법을 이해하는데 도움을 준다. 따라서 특정 질병에서 발현 양상이 변하는 유전자들이 특정 microRNA의 타겟과 일치한다면 그 microRNA의 비정상적인 발현이 질병의 작용기전과 관련이 있을 것이다. 질병과 microRNA 관련 지표(signature)로 크게 각 세가지 타입을 사용하였다. 질병 관련 지표로는 다양한 실험 정보 (질병, 조직, 세포 타입) 에 대해 manual curation 된 ~12,000개의 유전자 발현 프로파일로부터 97개의 질병과 관련된 유의한 유전자들을 발굴하여 분석에 사용하였고 공용 데이터베이스인 OMIM과 GAD로부터 기존에 알려진 질병-유전자 관계를 얻었다. microRNA 관련 지표로는 microRNA의 타겟 유전자를 예측한 서로 다른 데이터베이스 다섯 개 (Microcosm, microRNA.org, miBridge, PITA, and TargetScan) 와 총 ~3,000개의 microRNA/mRNA 발현 프로파일을 사용하여 microRNA knockout, over-expression 실험 조건에서 유의한 유전자를 발굴해 분석에 이용하였고 동일한 샘플에서 얻은 mRNA와 microRNA 쌍에서 음의 발현 양상을 보이는 관계들을 얻었다. 질병-microRNA 관계를 검증하기 위하여 실험과 논문으로부터 연관성을 밝혀낸 PhenomiR와 miR2Disease를 사용하였다. 질병과 microRNA와 관련된 여러 데이터들을 all-pairwise 유전자 셋 분석을 수행하여 통합하였고 실제로 통합 네트워크를 만들어 성능을 평가한 결과 개별적인 방법을 적용한 것보다 정확하게 질병-microRNA를 예측할 수 있었다. 통합 네트워크를 통해 기존에 알려지지 않은 새로운 질병-microRNA가 많이 예측되었고 이는 질병의 진단과 치료를 위한 중요한 단서가 될 것이다.