A Possible Inhibitory Effect of Succinate on the ATP Production in the Brain Mitochondria

Abstract

Mitochondria are the main source of ATP production required for cell survival and many brain functions. Mitochondrial dysfunction occurs with age and is one of major causes of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's and parkinson's disease. Accumulation of mitochondrial DNA mutations, commonly identified in age-related diseases, and metabolic stress induce impairments of mitochondrial complexes. Impaired mitochondrial function induces a shortage of ATP supply, resulting in further problems in biochemical pathways. In this study, the effects of a variety of electron donors on the ATP production using the brain and liver mitochondria were investigated. Addition of α-ketoglutarate, pyruvate and glycerol phosphate to the isolated brain mitochondria induced an increase in ATP production in a dose-dependent manner. Interestingly, ATP production was significantly inhibited by high concentration of glutamate-malate and succinate, whereas the levels were still increased until certain concentration of the electron donors. However, in the liver mitochondria, glutamate-malate and succinate did not cause any inhibitory effects on ATP generation at the high concentration. Other complexes of the brain mitochondria showed an ordinary kinetic curve when supplemented with a variety concentration of succinate. These findings suggest that there could be regulatory components involved in ATP production in the brain mitochondria between the complex Ⅳ and ATP synthase.;미토콘드리아는 ATP 생성에 중요한 근원이 되며, 이것은 많은 뇌 기능들과 세포의 생존에 필수적인 역할을 하게 된다. 미토콘드리아 기능의 장애는 노화를 일으키는 원인이 되며 아마도 알츠하이머병(노인성 치매의 일종)이나 파킨슨병들과 같은 퇴행성 뇌 질환을 이끄는 원인 중 하나일 것이다. 미토콘드리아 DNA 변이의 누적은 일반적으로 노화와 관련된 질병들과 관계가 있음을 확인하였고, 생물의 물질대사 스트레스는 미토콘드리아 합성물의 손상을 유발한다. 충분한 역할을 하지 못하는 미토콘드리아는 ATP 공급 결핍의 원인이 되며, 생화학적인 경로에서 그 이상의 문제를 유도하는 원인이 되기도 한다. 본 연구에서는 쥐의 뇌와 간의 미토콘드리아에서 생성되는 ATP생산에서의 여러 가지 기질에 대한 영향을 조사하였다. α-ketoglutarate, pyruvate 와 glycerol phosphate를 쥐의 뇌에서 분리한 미토콘드리아에 넣어 주었을 때 기질의 농도증가에 따라 ATP 생산의 증가를 유도하였다. 흥미롭게도, glutamate/malate 혼합기질과 succinate 의 기질에선 기질의 어느 정도 농도까진 ATP 생성이 증가되다, 높은 농도의 glutamate/malate 혼합기질과 succinate 에선 ATP 생성이 억제되어짐을 알 수 있었다. 그러나 간에서 분리된 미토콘드리아의 경우, glutamate/malate 혼합기질과 succinate 의 높은 농도에서 ATP 생성이 억제되는 원인이 되지는 않았다. 뇌의 미토콘드리아의 다른 복합체들은 높은 농도의 succinate 기질에서 일반적인 운동곡선을 보였다. 이 결과들은 아마도 뇌 미토콘드리아의 복합체 4 와 ATP 신테이스 사이에서 ATP 생산을 포함한 요소들을 조절할 것이라 제시한다.