Development of Isopropyl Formate-based Solvent Evaporation Process for Preparing PLGA Microspheres

Abstract

본 연구에서는 최초로 isopropyl formate를 유기용매로 사용하여, 용매 증발법을 통한 microspheres 제조 방법을 개발하였다. 그 타탕성을 입증하기 위하여 우선 기존의 용매증발법에 사용되었던 dichloromethane과 ethyl acetate, 그리고 본 연구에서 사용한 isopropyl formate의 증발 속도를 비교 조사하였다. 그 결과 isopropyl formate가 용매 증발법에 적합한 용매임을 알 수 있었다. 전자 현미경을 활용하여 좋은 유동성을 지니며 응집되지 않는 microspheres 제조 과정을 확립하였다. 본 실험을 위해 모델 약물로 선정한 progesterone은 제조 조건에 따라 봉입률이 75.1 ~ 92.6 %로 나타났다. Microspheres를 제조하는데 사용한 PLGA의 양이 적을수록, 또한 봉입된 프로게스테론의 양이 많아질수록 microspheres 속에 잔류하는 isopropyl formate의 양이 줄어든다는 것을 규명하였다. 또한 봉입된 프로게스테론의 양이 늘어날수록 microspheres 표면에 약물 결정이 나타났다. Differential scanning calorimetry를 이용하여 프로게스테론이 제조 조건에 따라 α 또는 β의 두 가지 결정 다형으로 microspheres에 존재하거나 microspheres에 완전히 용해된 상태로 존재한다는 것을 규명하였다. 제조 조건 이외에도 microspheres 제조 시 사용된 PLGA 용량 및 프로게스테론의 부하량도 microspheres에 존재하는 프로게스테론의 물리적 성상에 영향을 미쳤다. 이러한 결과를 종합해 볼 때, isopropyl formate의 용매 증발법은 기존의 용매 증발법과 차별화된 특성을 나타내었다. 본 제조 기법을 통해 microspheres에 다양한 종류의 의약품, 단백질, 및 생리활성물질 등을 안전하게 봉입하여 조절 방출할 수 있는 제조 기법으로 활용 될 것이라 기대된다.;This study was the methods of manufacturing biodegradable PLGA microspheres using solvent evaporation methods. This study measured the evaporation rate between dichloromethane, ethyl acetate and isopropyl formate for establish the validity. According to this study, we could find out that isopropyl formate was suited for solvent evaporation methods. Through scanning electron microscopy set up for the well-formed microsphere manufacturing conditions. Progesterone was used as the model drug for this study and microencapsulation efficiency was showing 75.1 ~ 92.6 % as preparation conditions. The amount of PLGA decreases, or the amount of progesterone payload increases, the amount of residual organic solvents could reduced. Also by increasing the amount of encapsulated progesterone, more progesterone crystal appeared inside the microsphere. Using differential scanning calorimetry, except manufacturing conditions, the amount of PLGA using as preparation and the amount of progesterone payloads have a effect physical properties of progesterone existent microspheres. In conclusion, solvent evaporation methods using Isopropyl formate was showing differential physical property comparable existing solvent evaporation methods. All these results served as evidence that our microencapsulation technique would have a great potential of loading various drugs, proeteins and biological active substances into microspheres.