New Ammonolysis-based Microencapsulation Technique Using Isopropyl Formate as Dispersed Solvent

Abstract

비 할로겐화 유기 용매인 isopropyl formate를 분산 용매로 사용하여 ammonolysis 반응을 활용한 microsphere 제조법을 개발하는 것이 이 연구의 목적이다. Isopropyl formate는 기존의 할로겐화 용매에 비해 안전성이 뛰어나며, 물과 잘 섞이지 않아 유제를 형성하는데 용이하다. 또한 암모니아와 빠르게 반응해 물과 섞이는 물질로 변하는 특성을 가지고 있기 때문에 본 microsphere 제조법에 적합하였다. Microsphere 제조를 위하여, 프로게스테론이 봉입 대상 약물로 사용되었고 이를 고분자와 함께 isopropyl formate에 녹여 polyvinyl alcohol 용액에 분산시켰다. Isopropyl formate를 물에 녹을 수 있는 isopropanol과 formamide로 바꾸기 위해 암모니아를 첨가해 반응시켰다. 이 과정을 통해 유제 방울을 빠르게 microsphere로 제조할 수 있었다. 위의 과정 후 제조된 microsphere는 88 % 이상의 높은 약물 봉입률을 보여주었다. FTIR을 사용해서 microsphere의 적외선 영역의 파장에 따른 각각의 흡수 곡선을 통해 프로게스테론과 고분자 사이에는 새로운 화학적 상호작용이 없다는 것도 확인할 수 있었다. XRD와 DSC를 사용하여 microsphere에 봉입된 프로게스테론이 어떤 물리적 성상을 띄는지 규명하였다. GC를 이용해 잔류 isopropyl formate를 측정하였고 그 값은 0.5 % 이하의 낮은 수치를 나타내었다. 위와 같은 결과를 볼 때 유제를 만든 후 암모니아 분해 반응을 통해 microsphere 경화를 유도하는 방법은 매우 효과적이었다. 본 연구 결과를 종합하여 볼 때, isopropyl formate를 이용한 미립자 제조기법은 기존의 방법들을 대체할 수 있는 가능성을 지닌 것으로 기대된다.;The objectives of this study were to develop an ammonolysis-based microencapsulation process using a nonhalogenated isopropyl formate and to evaluate its feasibility in preparing poly-d,l-lactide-co-glycolide microspheres. Due to great reactivity toward ammonolysis and water-immiscibility, isopropyl formate was chosen as a dispersed solvent in the practice of this new microencapsulation process. Progesterone was used as model drug for microencapsulation. A dispersed phase consisting of polymer, progesterone and isopropyl formate was emulsified in a polyvinyl alcohol solution. An ammonia solution was added to the emulsion, in order to convert isopropyl formate into water-soluble isopropanol and formamide. As a result of ammonolysis, emulsion droplets were rapidly transformed into hardened microspheres at ambient conditions. The encapsulation efficiency of progesterone was not less than 88 % at all microsphere formulations tried in the present study. Analysis of FTIR spectra of progesterone, polymer, and progesterone-loaded microspheres indicated that there were no significant chemical interactions between progesterone and polymer. In addition, DSC and XRD studies demonstrated that the physical status of progesterone in the microspheres was influenced by the extent of its loading. A gas chromatographic analysis showed that the microspheres had negligible amounts of residual isopropyl formate (less than 0.5 %). Preparing an oil-in-water emulsion and subjecting the emulsion to ammonolysis led to development of a novel microencapsulation technology. It was seen to be feasible that the ammonolysis-based approach would have a great potential as an alternative microencapsulation technique.