Effects of Vehicles and Penetration Enhancers on the Transdermal Delivery of Donepezil HCl

Abstract

Donepezil hydrochloride is most potent and selective reversible inhibitor of the acetylcholinesterase (AChE), which is effective in the treatment of mild to moderate Alzheimer’s disease. Although the benefits of continued treatment may be maintained for 3 to 4 years, non-compliance with oral agents has been a common problem. Since, transdermal delivery system (TDS) may help to enhance compliance, and have the potential to optimize clinical effectiveness in patients with dementia. The aim of this study was to examine the effects of vehicles and fatty acids at various concentrations on the permeation of donepezil hydrochloride from solution and pressure-sensitive adhesive (PSA) TDS using hairless mouse skin. Various types of vehicles (alcohol-, ether- and ester-type vehicles) were used, and then a series of fatty acids (caprylic acid, capric acid, lauric acid, oleic acid, and linoleic acid) were added to isopropyl alcohol (IPA) at the concentrations of 3, 6 and 10%. Water had the highest solubility of donepezil hydrochloride, which was 219.68 mg/mL, and IPA had the comparably low solubility, which was 1.15 mg/mL. Addition of fatty acids to IPA increased the solubility of donepezil hydrochloride slightly. However, only linoleic acid increased the solubility larger than pure IPA. The partition coefficient between water and n-octanol was 0.075. The permeation study was conducted using a Franz Cell permeation system. When using 1 mg/mL solution, the highest permeation flux of 51.19 μg/cm²/hr was attained with IPA. As the solubility of drug in various vehicles increased, Js and Papp decreased. The increment of K seems to be responsible to the increment of permeation flux as the concentration of drug increased. The permeation flux from 1 mg/mL solution using IPA with various fatty acids decreased as the concentrations of fatty acids increased, due to the decreased K considering the lag time was shortened as the fatty acid concentrations increased. In the PSA TDS study using pure solvents as a vehicle, the overall permeation fluxes from PSA TDS were low compared to solution formulations, probably due to the change of solubility and/or diffusivity. When comparing the permeation flux of donepezil hydrochloride from the PSA TDS that using various ratios of DGME-PGML cosolvents, relatively high permeation fluxes were obtained with cosolvents containing 20-40% of DGME in PGML even though those were lower than DGME alone. In the PSA TDS containing fatty acids as an enhancer, as the concentration of fatty acids increased, the permeation flux was decreased. Since the value of D is constant at all concentrations, the decrement of flux may due to the decrement of K. The results from the study using solution and PSA TDS were quite different in many aspects. But, the permeation of donepezil is thought to be mainly influenced by K. To predict the permeation appearance of donepezil hydrochloride correctly and reveal the mechanism of the permeation clearly, further in vivo and in vitro study is necessary.;염산 도네페질은 acetylcholinesterase에 선택적으로 작용하는 가역적 저해제로서, 경도에서 중등도의 알츠하이머 질환에 효과적인 치료제로 사용된다. 이 약의 알츠하이머 질환 치료효과에 있어 지속적 투여가 매우 중요함에도 불구하고, 복약 불순응이 매우 흔하게 발생한다. 염산 도네페질의 경피흡수제제 개발을 통해 복약 순응도를 높이고, 나아가 치매환자에 있어서 약물의 효과를 최적화할 수 있을 것으로 기대된다. 따라서 본 연구는 여러 용매와 투과촉진제로 지방산을 이용하여 용액상태에서와 아크릴계 감압 점착제를 사용하여 제조한 경피흡수제제에서 각 용제 및 지방산이 염산 도네페질의 투과 flux에 미치는 영향을 고찰 하고자 하였다. Alcohol형, ether형 및 ester형의 순수한 용매들과 다양한 농도로 지방산을 첨가한 IPA에서의 용해도를 측정한 결과, 물에서의 용해도가 219.68로 가장 높았으며, IPA에서의 용해도는 1.15로 비교적 낮았다. 지방산을 첨가하였을 때는 지방산의 농도가 증가할수록 용해도가 약간 증가하는 경향을 나타냈지만, linoleic acid를 첨가한 경우를 제외하면 순수한 IPA에서의 용해도보다 낮은 용해도를 나타냈다. 물과 n-octanol간의 분배계수는 0.075였다. Franz Cell 투과 시스템을 이용한 약물의 투과실험을 설계하였다. 다양한 용매를 사용해 1 mg/mL의 고정농도를 사용한 용액에서의 투과실험에서는 IPA의 투과 flux가 51.19 μg/cm²/hr로 가장 높게 나타났다. 용해도가 높은 용매일수록 투과 flux가 높아진 것은 열역학적 활성도의 감소에 기인 한 것으로 여겨진다. IPA 중의 약물농도가 증가할수록 투과 flux가 눈에 띄게 상승하였다. IPA에 지방산을 첨가하고 1 mg/mL의 고정농도를 사용한 용액 중의 투과실험에서는 지방산의 농도가 증가할수록 약물의 투과 flux가 감소하였다. 지방산 농도가 증가할수록 TL가 감소한 것을 고려하면 이 투과 flux의 감소는 K값의 감소에 기인하는 것으로 여겨진다. 단일 용액을 용제로 아크릴계 감압 점착제를 사용하여 제조한 경피흡수제제의 투과실험에서의 투과 flux는 용액 중의 투과 flux에 비해 낮았다. DGME와 PGML 공용제를 용제로 제조한 경피흡수제제의 실험에서는 20-60%의 DGME를 포함하는 용제를 이용한 경우의 투과 flux가 DGME 단독용매를 사용한 경우보다는 낮았지만 다른 비율의 용제에 비해 상대적으로 높았다. DGME-PGML (60:40) 공용제에 지방산을 첨가하여 제조한 경피흡수제제의 투과실험에서는 지방산의 농도가 증가할수록 투과 flux가 감소하는 경향을 나타냈으며, 모든 농도에서 D값이 일정한 것을 고려했을 때, 이러한 투과 flux의 감소는 K값의 감소에 기인하는 것으로 여겨진다. 용액에서의 투과실험결과와 감압 점착제를 사용하여 제조한 경피흡수제제의 투과실험결과는 다양한 면에서 차이를 보였지만, 도네페질의 투과는 주로 K값의 영향을 받는 것으로 나타났다. 도네페질의 투과양상을 정확하게 예측하고 투과 메커니즘을 명확히 하기 위해 앞으로 추가적인 in vivo 및 in vitro 연구가 필요할 것이다.