Regulatory roles of GSK3β in osteoclastogenesis and TLR signaling

Abstract

Glycogen synthase kinase 3 (GSK3) is a ubiquitous serine/threonine kinase and regulates multiple cellular functions. A delicate balance between bone forming osteoblasts (OBs) and bone resorbing osteoclasts (OCs) is critical for the maintenance of bone homeostasis. A lot of studies demonstrated roles for GSK3β in bone remodeling by regulation of OBs, but roles by which GSK3β regulates OCs fate remains unclear. The skeletal and the immune systems share a variety of regulatory mechanisms. Toll-like receptors (TLRs) are important that contribute innate immunity and adaptive immunity and GSK3 has also been identified as a regulator in TLR signaling. Here, I developed a transgenic mice, which express kinase-dead GSK3β, and cell-permeable peptide, which specifically inhibits activity of GSK3β. By using these tools, I found that GSK3β negatively regulated RANKL-induced OC differentiation and TLR-mediated proinflammatory cytokines production. In addition, administration of the GSK3β inhibitor peptide protected mice against LPS-induced lethality. These findings demonstrate a regulatory function of GSK3β in modulating the bone remodeling and the inflammatory response, and may be useful in the development of selective therapeutic agents for the treatment of septic shock and other inflammatory diseases.;GSK3 (Glycogen synthase kinase 3) 는 대부분의 세포에 존재하는 Serine/Threonine 인산화 효소이며 다양한 세포 기능에 관여한다. 조골세포 (Osteoblasts) 와 파골세포 (Osteoclasts) 의 정교한 균형은 뼈의 재구성 (Remodeling) 과 항상성 (Homeostasis) 에 매우 중요하다. 조골세포 조절에 있어서의 GSK3의 역할에 대해서는 많이 알려진 반면, 파골세포를 통한 GSK3의 조절 기작은 거의 밝혀지지 않은 상태이다. 골격계 (Skeletal systems) 와 면역계 (Immune systems) 는 다양한 조절 기작을 공유한다. TLRs (Toll-like receptors) 는 선천성 면역체계 (Innate Immune system) 와 후천성 면역체계 (Adaptive immune system) 모두에서 중요하게 작용하며 최근 GSK3가 TLR 신호전달 (TLR signaling) 에서 중요한 조절자 (Regulator) 로서 작용한다는 사실이 밝혀지고 있다 인산화 활성이 억제된 GSK3β를 과발현 (Overexpression) 시킨 형질전환 마우스 (Transgenic mice) 와 GSK3β활성을 억제하는 세포 투과적 펩타이드 (Cell-permeable peptide) 를 사용하여 GSK3β가 RANKL (Receptor activator of nuclear factor кB ligand) 에 의한 파골세포 분화를 음성적으로 조절하며 TLR에 의한 cytokine 생성을 조절함을 확인하였다. 또한 이 펩타이드가 투여된 마우스는 LPS에 의해 유도된 패혈증 (Sepsis) 으로부터 보호되는 것을 확인하였다. 이러한 결과들은 GSK3β가 뼈의 재구성과 면역 반응에서 중요하게 작용하고 있으며, 패혈증을 비롯한 여러 면역 질병 치료제로서의 가능성 또한 시사한다.