Spontaneous development of arthritis in the deficiency of gp91^(phox)

Abstract

It is well known that reactive oxygen species (ROS) generation is required for macrophage function for killing microbes and contributes to tissue damage in the extracellular compartment. However, there are increasing evidences that NADPH oxidase-mediated intracellular ROS generation functions is essential signaling molecules to affect a variety of cellular processes such as proliferation, differentiation, apoptosis and the development of chronic inflammatory immune responses. We have investigated whether gp91^(phox) contianing NADPH oxidase is involved in immune modulation using gp91^(phox) deficient mice. We have found that gp91^(phox) deficient mice spontaneously developed arthritis at the age of 16 weeks old with high incidence (70%) and revealed severe clinical score in the regions of ankle and knee joints. Joint inflammation was confirmed by histological analyses and presence of anti-collagen auto-antibodies. We have observed that arthritic gp91^(phox) deficient mice produced increased level of IL-17 in draining lymph node, which was resulted from the increased Th17 cells development caused by diminished ROS level. Altered ROS status caused by gp91^(phox) deficiency affected T reg cells differentiation, Foxp3 expression of T reg cells is attenuated and Foxp3+ T reg cells were clearly extinct in arthritic gp91^(phox) deficient mice. Based on these data, gp91^(phox) derived ROS is crucial role in Th17, T reg cell differentiation. These results strongly suggest that gp91^(phox) can be a beneficial target for modulating chronic inflammatory arthritis in humans.;활성산소의 생성이 미생물을 죽이는 대식세포의 기능에 필수적인 것이고, 세포외에서 조직손상에 기여하는 것은 잘 알려져 있다. 그러나, NADPH-oxidase 관여된 세포내에서 생성된 활성산소가 세포의 증식, 분화, 사멸 그리고 만성 염증성 면역반응과 같은 다양한 세포 내 과정에 영향을 주는 신호전달물질로 기능한다는 많은 증거들이 나오고 있다. 우리는 gp91^(phox) 결핍 쥐를 이용하여 gp91^(phox)를 포함한 NADPH oxidase 가 면역조절에 관련되어 있는지를 연구하였다. 우리는 gp91^(phox) 결핍 쥐에서 자발적으로 관절염이 발병하는 것을 관찰할 수 있었다. 이 같은 증상은 16주에 이르렀을 때 암컷의 경우 70%이상의 쥐에서 나타났으며, 발목과 무릎관절에서 심각한 임상적 증상을 보였다. 관절염 증상은 관절의 조직병리학적 분석으로 확인되었으며, 혈청 안에서의 제2형 콜라겐에 대한 자가항체의 존재를 통해 더욱 확고해졌다. 관절염 증상을 보이는 gp91^(phox) 결핍 쥐의 염증 주변 림프절에서 감소된 활성산소 양의 변화로 Th17 cell의 증가가 유도되어 IL-17의 양이 상승되는 것을 볼 수 있었다. 또한 gp91^(phox) 결핍은 활성산소상태를 통해 T reg 분화를 감소시켜, 관절염이 발병한 gp91^(phox) 결핍 쥐에서 Foxp3+ T reg cell이 깨끗이 사라지는 결과를 얻었다. 이 결과들로부터 gp91^(phox) 유래의 활성 산소족이 Th17 분화와 T reg 분화에 중요한 역할을 하는 것을 알 수 있다. 따라서 이와 같은 사실은 강력하게 gp91^(phox) 사람에서 만성적인 염증성 관절염의 유익한 목표가 될 수 있음을 제시한다.