Rapid Synthesis of Lavendustin-like Focused Library via Click Chemistry

Abstract

Protein tyrosine kinases (PTKs)는 세포의 성장, 분화, 분열, 사멸을 조절하는 신호전달체계에서 중요한 역할을 한다. 이 때문에 PTK는 조절되지 않는 세포분화로 특징지어지는 질병의 치료제 개발에 있어서 중요한 표적이다. Streptomyces griseolavendus의 대사물로 분리된 lavendustin A는 epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase (TK) 억제활성을 나타낸다. 따라서, lavendustin A 유도체들은 새로운 항암제로서의 잠재성을 지니고 있으며, 이에 기초하여 lavendustin-like library를 합성하였다. Library는 기존 lavendustin의 linker 부분에 1,2,3-traizole ring을 도입하고, 이 유도체를 전형적인 click chemistry: Cu (I) 촉매하의 1,3-dipolar cycloaddition 를 통해 합성하였다. 다양한 alkyne과 azide building block들을 사용, 최소한의 work-up과정으로 높은 수득률과 순도로 다양한 구조를 지니는 library를 한번에 합성하였으며, 그 parallel synthetic protocol을 확립하였다. 본 논문에서 합성한 library member들은 생물학적 활성이 있는 lavendustin A와 구조적 유사성을 지닌다. 또한, library member의 안정한 triazole moiety는 이미 알려진 kinase inhibitor의 heteroaromatic moiety와 그 motif가 일치한다. 따라서 합성한 natural product-like focused library는 EGFR을 표적으로 한 새로운 항암제 개발에 좋은 출발점이 될 것이다. 뿐만 아니라, 이 논문에서 확립한 click chemistry를 이용한 standard parallel synthetic protocol은 다른 효소저해제나 수용체길항제의 개발에도 적용가능하다.;The protein tyrosine kinases (PTKs) play critical roles in many of the signal transduction processes that control cell growth, differentiation, mitosis, and death. They are therefore important targets for the development of therapeutic agents for the treatment of diseases that are characterized by uncontrolled cell proliferation. Lavendustin A, a metabolite of Streptomyces griseolavendus, was characterized as an epidermal growth factor receptor (EGFR) protein-tyrosine kinase (PTK) inhibitor. Lavendustin analogs modifying the linker with a 1,2,3-trizole ring have been synthesized via a typical click chemistry: Cu (I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition between alkynes and azides. We established parallel synthetic conditions using various alkyne and azide building blocks, which rapidly created triazoles in high yields and purities after minimum work-up processes. The library members have a similar structural motif to the bioactive lavendustin A. Moreover, their triazoles are very stable and correspond to heteroaromatic moieties of already known kinase inhibitors. Our natural product-like focused library can be a good starting point for developing new EGFR-targeted anticancer agent. In addition, our standard parallel synthetic protocol using click chemistry can also be applied to another enzyme inhibitor or receptor antagonist development.