Optimal Intensity of Anticoagulation Therapy in Korean Patients with Mechanical Cardiac Valve Replacement and the Assessment of Genetic Risk Factors for Unexpected Complications

Abstract

BACKGROUND To achieve successful complication-free warfarin therapy, the ideal level of anticoagulation and the risk factors for unexpected complication events are needed to be investigated. OBJECTIVES The objective of this study was to identify the optimal therapeutic range of PT-INR and the correlation of genetic polymorphisms on thromboembolic or hemorrhagic complications in Korean patients receiving warfarin for their anticoagulation therapy after prosthetic mechanical heart valve replacements. PATIENTS AND METHODS A total of 818 patients who have undergone prosthetic mechanical heart valve replacement with St. Jude Medical valve and receiving warfarin for anticoagulation therapy were followed retrospectively. The number of patients with aortic valve, mitral valve, aortic plus mitral valves and any valves including tricuspid valve replacement was 179 (21.88 %), 428 (52.32 %), 181 (22.13 %) and 30 (3.67 %), respectively. The total follow-up period was 8100.07 patient-years. In order to investigate genetic risk factors for complications, 11 single nucleotide polymorphisms in VKORC1 (1173 T/C), CYP2C9 (*3), CYP2C19 (*2), TGF-β1 (codon 10 T/C), interferon-γ (-874 A/T), TNF-α (-308 G/A), interleukin-10 (-1082 A/G, -819 C/T), interleukin-6 (-572 C/G), interleukin-1β (-511 C/T), and platelet glycoprotein IIIa (PlA1/PlA2) were analyzed in hundred one adult patients receiving warfarin therapy after prosthetic mechanical heart valve replacement. There were 30 males (29.70 %) and 71 females (70.30 %), with the total follow-up period of 597.70 patient-years. RESULTS A total of 69 (0.85 % per patient-year) complications occurred over the follow-up period. There were 36 (0.44 % per patient-year) thromboembolic events and 33 (0.41 % per patient-year) hemorrhages. The optimal range of PT-INR which was characterized as the lowest incidence of both thromboembolic and hemorrhagic complications was obtained as follows; 2.0 to 2.5 for patients with aortic or mitral valve replacement, 2.1 to 2.6 for patients with both aortic and mitral valve replacements, and 2.3 to 2.8 for those with any valve replacements including mechanical tricuspid valve. It was shown that keeping PT-INR level within those therapeutic ranges could statistically significantly reduce complication risks up to 51 % (Hazard ratio (HR) = 0.72 - 0.49). Overall incidence of complications was increased if the patient had atrial fibrillation (P = 0.007, HR = 1.27, 95 % Confidence interval (CI) = 1.05 - 1.52), especially in thromboembolisms (P = 0.017, HR = 1.35, 95 % CI = 1.02 - 1.77). In analysis of genetic risk factors, all 20 complication events were hemorrhages. The result was assessed that the variant of IL-1β gene was independently and significantly associated to the increment of hemorrhagic complications by 6.38 times (P = 0.027, 95 % CI = 1.24 - 32.83). Genetic polymorphisms in IL-6 and TGF-β1 showed possible affections on bleeding events. None of genetic variations appeared to be related with individual warfarin dose requirements, except the variations in VKORC1, CYP2C9, and CYP2C19. CONCLUSIONS This study supports the low-intensity of anticoagulation therapy in Korean patients following St. Jude Medical prosthetic heart valve implantation. It is recommended to keep PT-INR level within 2.0 - 2.5, 2.1 - 2.6, and 2.3 - 2.8 in patients with aortic or mitral valve replacement, both aortic and mitral valve replacement, and any valve replacements including tricuspid valve replacement, respectively. Even though the results need to be further confirmed in larger studies, this is the first study reporting on possible role of IL-1β genotypes in the occurrence of hemorrhages in patients with anticoagulation therapy.;배경 및 목표 인공심장판막 치환환자들은 대치술 후 발생하는 혈전색전증의 위험성을 감소시키기 위해 지속적인 항응고 약물의 사용이 불가피하다. 수술 후 발생하는 혈전성 합병증과 장기적인 항응고제 사용에 따른 출혈성 합병증은 후기 사망률과 이환율의 지속적인 원인으로 작용할 뿐 아니라 환자의 삶의 질에 큰 영향을 미치게 된다. 따라서 이상적인 항응고 치료의 목표는 혈전색전증의 효과적 예방과 출혈위험성의 안전한 방지에 있다. 본 연구는 한국인 인공심장판막치환환자에서의 적정 항응고 치료수준을 평가하고 부작용의 위험인자를 규명함으로써 최적의 항응고 치료에 기여하고자 하였다. 대상 및 방법 1984 년부터 2008 년까지 St. Jude Medical 판막으로 인공심장판막 치환술을 시행 받은 후 warfarin을 투여중인 818 명 환자의 의무기록을 후향적으로 검토하여 부작용 발생여부를 조사하였다. 전체환자 중 대동맥판 치환술을 받은 환자는 179 명 (21.88 %), 승모판 치환술을 받은 환자는 428 명 (52.32 %), 대동맥판과 승모판을 모두 치환받은 환자는 181 명 (22.13 %), 삼첨판을 포함하는 판막대치술을 받은 환자는 30 명 (3.67 %)이었다. 총 추적관찰 기간은 8100.07 환자년이었다. 혈역학적 변이를 초래할 수 있을 것으로 예상되는 다양한 유전자 변이를 포함한 항응고 치료의 부작용 위험인자를 조사하기 위해 인공심장판막 치환술 후 warfarin을 투여중인 101 명의 환자를 모집하여, 채집한 혈액으로부터 11 종류의 단일염기다형성 (SNP, single nucleotide polymorphism) 을 분석하였다. 분석에 포함된 유전자들은 VKORC1 (1173 T/C), CYP2C9 (*3), CYP2C19 (*2), TGF-β1 (codon 10 T/C), interferon-γ (-874 A/T), TNF-α (-308 G/A), interleukin-10(-1082 A/G, -819 C/T), interleukin-6 (-572 C/G), interleukin-1β (-511 C/T), platelet glycoprotein IIIa (PlA1/PlA2) 이었다. 모집된 환자들은 남자가 30 명 (29.70 %), 여자가 71 명 (70.30 %) 이었고, 총 추적관찰기간은 597.70 환자년이었다. 결과 추적기간 중 36 례의 혈전성 합병증 (0.44 %/환자년) 이 발생하였고 출혈성 합병증은 33 례가 발생하였다 (0.41 %/환자년). 출혈성 합병증 및 혈전성 합병증이 모두 최소가 되는 PT-INR 구간을 구한 결과 대동맥판 대치술 또는 승모판 대치술을 시행받은 환자에서 2.0 - 2.5, 대동맥판과 승모판을 모두 치환받은 환자에서 2.1 - 2.6, 삼첨판을 포함하는 판막 대치술을 받은 환자에서 2.3 - 2.6 범위의 PT-INR 값이 가장 이상적인 것으로 나타났다. 환자의 PT-INR 값을 이상적인 치료구간 내로 유지할 경우 부작용의 발생위험이 최대 51 %까지 유의하게 낮아지는 것으로 평가되었다. 심방세동이 인공심장판막환자에서 합병증의 발생에 영향을 미치는지의 여부를 분석한 결과 유의한 영향을 주는 것으로 얻어졌으며 (P = 0.007, 상대위험도 = 1.26, 95 % 신뢰구간 = 1.05 - 1.52), 특히 혈전성 합병증의 위험이 1.35 배 증가하는 것으로 나타났다 (P = 0.017, 상대위험도 = 1.35, 95 % 신뢰구간 = 1.02 - 1.77). 유전자 변이와 부작용 발생연구에 있어서 분석에 포함된 부작용이 모두 출혈성 합병증인 것으로 판명되었으며, interleukin-1β의 유전자 다형성이 치료범위 내에서 발생하는 출혈성 합병증에 유의하게 영향을 주는 것을 확인할 수 있었다 (P = 0.027, 상대위험도 = 6.38, 95 % 신뢰구간 = 1.24 - 32.83). 유전자 변이가 warfarin 용량에 미치는 영향을 분석한 결과 이미 알려져 있는 VKORC1, CYP2C9, CYP2C19을 제외하고는 영향력이 없는 것으로 얻어졌다. 결론 한국인 인공심장판막 치환환자에서의 적정 항응고 치료수준으로서 대동맥판 대치술 또는 승모판 대치술을 시행받은 환자에서는 2.0 - 2.5, 대동맥판과 승모판을 모두 치환받은 환자에서는 2.1 - 2.6, 삼첨판을 포함하는 판막 대치술을 받은 환자에서는 2.3 - 2.6 구간을 제시할 수 있을 것으로 판단된다. 또한 interleukin-1β의 유전자 변이가 항응고 치료에 있어 출혈성 부작용의 위험인자임을 확인할 수 있었다.