5-Hydroxybenzofuran 및 Isoquinolinedione 유도체의 합성 및 항진균 작용 연구

Abstract

Benzofuran derivatives such as 2 (Q1M), 3 (Q1CN), 5 (Q2M), 6 (Q2E), 7 (Q2CN), 9 (Q4M), 10 (Q4E), 12 (Q5E), 16 (PM), 17 (PE),were obtained by substitution of 2-chloro-5-methylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione, 2-chloro- cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione , 2,5-dichlorocyclohexa-2,5-diene-1,4-dione, 2,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione, methyl 1,3-dimethyl-5,8-dioxo- 5,8- dihydroisoquinoline-4-carboxylate, with ethyl- cyanoacetate or methyl cyanoacetate or malononitrile. Methyl 1,3-dimethyl-5,8-dioxo-5,8-dihydroisoquinoline-4-carboxylate 14 (P) was obtained by substitution of 1-(2,5-dihydroxyphenyl)ethanone with methyl 3-aminocrotonate. ethyl 1,3-dimethyl-5,8-dioxo-5,8-dihydro-isoquinoline-4-carboxylate 15a-k (PSAs) were obtained by substitution of 14 (P) with the appropriate arylamines, aliphatic amine and arylthiols. Diethyl-2-amino-5,7-dimethyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-g]- isoquinoline-3,8-dicarboxylate 20a-b (PEAs) were obtained by substitution of methyl 7-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethyl)-1,3-dimethyl-5,8-dioxo-5,8- dihydro-isoquinoline-4-carboxylate with arylamines Pyrido[1,2-a]indole analogues such as 22a-c (PIs), 28a-b (PIMs), 31a-b (PIOs) were obtained by substitution of dimethyl chloroquinone, 5,6-dichloro-2-methyl-1H-benzo[d]-Imidazole-4,7-dione, 5,6- dichloro-1H- benzo[d]imidazole-4,7-dione with pyridine and ethyl acetoacetate. The antifungal activities of all the compounds have synthesized were evaluated using the two fold broth dilution method against C. albicans, C. tropicalis, C. neoformans, C. krusei, A. flavus and A. niger. Their minimum inhibitory concentration (MIC) values were determined and compared with positive controls, fluconazole and fluorocytosine. Among newly synthesized compounds, Ethyl 1,3-dimethyl-5,8-dioxo-5,8-dihydro-isoquinoline-4-carboxylate 15a-k (PSAs) and Diethyl 2-amino-5,7- dimethyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoline-3,8- dicarboxylate 20a-b (PEAs) generally showed relatively potent antifungal activities against C. albicans, A. niger, C. neoformans and C. krusei compared to fluconazole and fluorocytosine. Benzofuran derivatives, especially 5 (Q2M) and 6 (Q2E) showed relatively potent antifungal activities against all tested pathgenic fungi. but Cysteine derivatives showed relatively potent antifungal activities against C. albicans and C. tropicalis compared to fluconazole and fluorocytosine. Pyrido[1,2-a]indole analogues showed relatively potent antifungal activities against all tested pathgenic fungi.;Quinonoid 유도체들은 항진균, 항암, 항균, 항말라리아, nitric oxide synthase 저해작용 등 다양한 생리활성을 나타낸다. 본 연구에서는 quinone 유도체 중 우수한 생리활성이 예상되는 ethyl 1,3-dimethyl-5,8-dioxo-5,8-dihydroisoquinoline-4-carboxylate 및 diethyl 2-amino-5,7-dimethyl-4,9-dio xo-4,9-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoline-3,8-dicarboxylate 유도체와 새로운 기전의 항 진균 작용을 갖는 benzofuran 유도체를 새로이 합성하여 그 생리활성을 검색하였다. Benzofuran 유도체들은 fungal Nmt inhibitors로 알려져 있으며 이는 기존 항진균제들과 다른 약리기전을 가지므로 최근 항진균제들이 가지고 있는 단점을 극복할 수 있을 것이라고 기대된다. 다양한 qinone구조 모핵에 ethyl cyanoacetate 또는 methyl cyanoacetate를 가하여 불안정한 중간 유도체를 얻고 여기에 분자 내 고리화 반응을 촉진시키는 K2CO3를 촉매로 첨가하여 benzofuran 구조의 5-Hydroxybenzofuran 2 (Q1M), 3 (Q1CN), 5 (Q2M), 6 (Q2E), 7 (Q2CN), 9 (Q4M), 10 (Q4E), 12 (Q5E) 와 furo[3,2-h]isoquinoline 16 (PM), 17 (PE)를 얻었다. 1-(2,5-Dihydroxyphenyl)ethanone에 methyl 3-aminocrotonate를 가하여 얻은 isoquinoline 모핵에 arylamine을 가하여 15a-j (PSAs) 유도체 10개를 합성하였고, aliphaticamine를 가하여 15k 유도체 1개를 얻었다. 1-(2,5-Dihydroxyphenyl)ethanone에 methyl 3-aminocrotonate를 가햐여 얻은 isoquinoline 모핵에 ethyl cyanoacetate를 가하여 ethyl기와 cyano acethyl기가 치환된 ethyl 6-chloro-7-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethyl)-1,3-dimethyl-5,8- dioxo-5,8-dihydroisoquinoline-4-carboxylate를 합성하였다. 여기에 arylamine첨가하여 20a-b (PEAs) 유도체 2개를 합성하였다. 2,3-Dichloro-5,6-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione에 pyridine과 ethyl acetoacetate를 넣어 dihydropyrido[1,2-a]indole-10-carboxylate 유사체 22a-c (PIs) 세 개를 합성했고, 5,6-dichloro-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole-4,7- dione를 모핵으로 pyridine과 ethylacetoacetate 을 넣어 imidazo[4,5- f]pyrido[1,2-a]-indole-10-carboxylate 유도체 28a-b (PIMs)를 두 개 합성했으며 5,6-dichloro-1H-benzo[d]imidazole-4,7-dione를 모핵으로 pyridine과 ethylacetoacetate 을 넣어 ethyl-4,11-dioxo-4,9a,10,11-tetrahydro-3H- imidazo[4,5-f]pyrido[1,2-a]-indole-10-carboxylate 유도체 31a-b (PIOs)를 두개 합성했다. 합성한 유도체 2 (Q1M), 3 (Q1CN), 5 (Q2M), 6 (Q2E), 7 (Q2CN), 9 (Q4M), 10 (Q4E), 12 (Q5E), 16 (PM), 17 (PE), 15a-k (PSAs), 20a-b (PEAs), 22a-c (PIs), 28a-b (PIMs), 31a-b (PIOs) 들에 대해서 6가지 병원균주인 C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. neoformans, A. niger 및 A. flavus 에 대한 항진균 작용을 검색하였다. 각 화합물에 대한 MIC (minimum inhibitory concentration)는 액체 배지 희석법 (two fold broth dilution method)으로 하였고 대조 약물로는 fluconazole, fluorocytosine을 사용하였다. Benzofuran derivatives들의 경우, 대체적으로 C. tropicalis , C. krusei, C. neoformans, A. niger네 균주에 대해 좋은 약효를 나타냈고, 몇몇 약물은 모든 균주에 대해 좋은 항진균 효과를 나타내기도 했다. 5-Hydroxybenzofuran의 경우 특히 (4, Q2) 를 모핵으로 하는 5 (Q2M), 6 (Q2E)는 fluconazole, flutoxytosine과 비슷하거나 더 좋은 약효를 보였고 (4, Q2) 를 모핵으로 한 9 (Q4M), 10 (Q4E)는 약효가 비교적 떨어지는 것으로 나타났다. furo[3,2-h]isoquinoline인 16 (PM), 17 (PE) 경우 5-hydroxybenzofuran에 비해 효과가 떨어지는 양상을 보였다. C. neoformans에 대해서는 두 약물과 비슷한 약효를 보였지만 다른 균에 대해서는 16 (CH₃) 이 17 (CH₂CH₃)에 비해서는 효과가 약간 더 좋았다. Isoquinoline 유도체인 15a-k (PSAs), 20a-b (PEAs)의 항진균 작용을 검색해 본 결과, thiol유도체인 15a-c (4-CH₃), 대체적으로 좋은 약효를 보였고 이 중 15a (4-CH₃)가 가장 효과가 좋았다. arylamine 유도체인 15d-j의 경우 thiol유도체에 비해 서는 낮은 효과를 보였지만 halogen이 치환되어있는 유도체인 경우 효과가 더 나았다. aliphatic amine 유도체인 15k (7-dimethylamino) 의 경우는 효과가 낮은 것으로 보아 약효는 thiol > arylamine> aliphatic amine 순 이였다. 20a-b (PEAs)의 경우 20a (4-CH₃)가 20b (4-OCH₃)에 비해서 좋은 효과를 보였고 15a-k (PSAs)와 비교 했을 때 황 유도체와 비슷한 약효를 보였다. Pyrido[1,2-a]indole 유도체인 22a-c (PIs), 28a-b (PIMs)는 대부분 모든 균주에 있어서 대체적으로 fluconazole, fluorocytosine와 비슷하게 좋은 효과를 나타냈다. 22a-c (PIs)가 모핵으로 한 28a-b (PIMs)에 비해 약효가 더 좋았다. 31a-b (PIOs)는 전반적으로 모든 균에 대해 좋은 효과를 보였으나 PIM1에 비해서는 효과가 좋지 못했고 31a (8-H)가 31b (8-CH₃)에 비해 좋은 효과를 나타냈다.