Synthesis of D-and L-2'-Azido-2', 3'-Dideoxy-4'-Thioribofuranosyl Nucleosides as Potential Anti-HBV Agents

Abstract

Over 35 million people are infected by hepatitis B virus (HBV) and about 5% of humanbeing worldwide. Patients infected by HBV chronically could lead to cirrhosis, cancer and even death. Lamivudine, one of the L-nucleosides is the only chemotherapeutic agent approved by FDA for the treatment of hepatitis B. As a part of our ongoing effort to develop new anti-HBV agent with good selectivity profile, novel D-and L-2'-azido-2',3'-dideoxy-4'-thiopyrimidine and purine nucIeosides were synthesized and evaluated for anti-HBV activity. D- and L-2'-azido-2',3'-dideoxy-4'-thiopyrimidine nucIeosides were synthesized, starting from L-xylose and D-xylose, respectively in 18 steps, via D-and L- 2'-azido-2',3'-dideoxy-4'-thioribosylacetate as a key intermediate. Condensation of the azido acetate with silylated cytosine, thymine, and uracil, followed by deprotection yielded, cytosine(1a, 1b, 8a, 8b), thymine(2a, 2b), uracil(3) respectively. Azido sugar acetate was also condensed with silylated N^(4)-benzoylcytosine to give the α- and β- cytosine derivative after deprotection of the silyl and benzoyl groups. For the synthesis of purine derivatives, azidoacetate was condensed with silylated 6-chIoropurine to give the 6-chloropurine derivatives(4a, 4b, 9a, 9b), which was converted into the adenine(5a, 5b, 10a, 10b) N-methyladenine(7a, 7b, 11a, 11b) and hypoxanthine(6a, 6b) derivatives, respectively.;최근 L-Nucleoside계의 하나인 Lamivudine이 FDA의 승인을 받은 유일한 치료제로 현재 B형 간염 치료제로 사용되고 있다. 그러나 수많은 감염환자와 장기투여에 따른 약물의 부작용을 고려해 볼때 안전하고 효과적인 새로운 치료제의 개발이 시급하다고 사료되므로 본 연구에서는 새로운 B형 간염 치료제의 개발을 위해 일련의 새로운 D체와 L체의 4'-thio pyrimidine, purine nucleoside를 합성하여 B형 간염 바이러스에 대한 활성을 검색하는 연구를 수행하였다. 먼저 요구되는 목적물을 합성하기 위하여 상업적으로 쉽게 구할 수 있는 D-xylose 및 L-xylose를 출발물질로 하여 총 18 step을 거쳐 2'-azido-2',3'-dideoxy-4'-thionucleoside를 새롭게 합성하였다. Key step은 cyclization, Barton dcoxygenation, SN2에 의한 azido 기의 도입 반응들이며 이러한 방법등을 통하여 azido sugar acetate를 key intermediate로 합성하였다. 이 중간체를 thymine, uracil과 합성하여 deprotechon을 거쳐 α,β의 thymine과 uracil 유도체를 각각 얻었고 cytosine은 N-benzoyl cytosine으로 축합한후 deprotcchon과 debenzoylation을 거쳐 α,β의 cytosine 유도체를 얻었다. 또한 purine base를 갖는 nuckoside를 합성하기 위하여 azido sugar acetate에 6-chloropurine을 촉합한 후 deprotechon을 하여 최종 preduct를 얻었다. 각각의 α,β의 6-chloropurine 유도체에 methanoIic ammonia를 처리 후 adenine 유도체를 얻었다. 이 6-chloropurine nucleoside에 methyIamine solution을 처리하여 N-methyl adenine 유도체를 얻었으며, 역시 같은 6-chloropurine nucleoside에 mercatoethanol과 sodimn methoxide를 사용하여 hypoxathine 유도체를 얻어 α ,β nucleoside를 분리하여 최종 product를 얻어냈다. 이렇게 합성한 총 17개의 새로운 compound는 HIV, HBV와 HSV 등 여러 가지 virus에 대하여 activity를 측정중에 있다.