Synthesis of heterobiaryls using pdcl2(dppf) as a catalyst

Abstract

Dichloro[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]pal1adium(Ⅱ)[PdCl_(2)(dppf)]를 촉매로 사용하여 몇몇 heterobiarly을 합성하였다. 반응 물질로는, 유기금속 화합물로 phenylboric acid와 Gringnard reagent인 phenylmagnesium bromide를 각각 썼으며, 질소, 황, 산소 등을 헤테로 원자로 가지는 몇 종류의 aryl bromide를 coupling partner로 택하였다. 먼저 각 유기금속 화합물의 적합한 반응 조건을 찾기 위한 실험을 하였는데, 촉매로 PdCl_(2)(dppf)를 사용한 경우에 가장 높은 수득률로 탄소-탄소 cross-coupling된 생성물이 만들어지는 것을 알 수 있었다. 촉매효과를 비교하기 위해 쓰인 다른 촉매인 dichloro[1,3-bis(diphenylphosphino)propane]nickel(Ⅱ) [NiCl_(2)(dppp)]과 tetrakis(triphenylphophine)palladium(0)[Ph_(3)P]_(4)Pd은 PdCl_(2)(dppf)애 비하여 낮은 수득률로 생성물을 합성해 내었다. 특별히 phenylboric acid가 쓰인 경우에는 반드시 염기가 반응에 사용되어야 했는데, 사용한 염기 중 다소 강한 염기인 K_(3)PO_(4)가 가장 좋은 염기 효과를 보여 주었다. 용매는 공통적으로 THF를 사용한 경우가 다른 경우보다 우세하게 반응을 일으켰다. 반응물인 여러 heteroaryl bromide중 각각 2, 3, 4-위치로 치환기를 옮겨 가지는 bromopyridine을 반응물질로 택하여 반응이 우세하게 일어나는 위치와 그 이유에 대하여 알아보았다. 또한 organoborane 화합물인 phenylboric acid와 Grignard reagent인 phenylmagnesium bromide의 반응성을 비교해 본 결과, 이제까지의 선행 연구결과와 일치하여 Grignard reagent가 보다 큰 반응성을 보였다. 그러나 phenylboric acid의 경우도 사용되는 염기의 양이 한계물질의 네 배까지 많아짐에 따라 Grignard reagent로 실험한 결과와 비슷한 수준, 혹은 그 이상까지 수득률이 점차 증가하는 경향을 나타내었다. 그 밖의 다른 heteroaryl bromide의 실험에서는 두 유기금속 화합물 중 Grignard reagent가 반드시 보다 좋은 결과를 나타내는 것은 아님을 확인할 수 있었으며, 또한 phenylboric acid는 공기 중에서 안정하여 phenylmagnesium bromide에 비해 손쉽게 다룰 수 있다는 장점이 있으므로, 이와 같은 촉매 존재하의 cross-coupling 반응의 경우 유용한 유기금속 화합물로서의 전망이 밝다 하겠다. Heterobiaryl의 합성에 있어서 두 유기금속 화합물 중 어느 한 쪽에 대한 특정한 선호양상이 나타나지 않고 aromatic halide에 따라 그 경향이 각기 다른 반면, 두 개의 브롬이 붙어있는 aromatic dibromide의 실험에서는 차이가 나타났는데, 즉 phenylboric acid가 사용된 경우는 두 브롬이 모두 페닐기로 치환된 원하는 생성물 외에도 두 브롬중 한 쪽만이 페닐기와 cross-coupling된 생성물이 만들어졌다. 이것으로부터 organoborane화합물이 Grignard reagent에 비해 반응성이 작다는 사실을 확인할 수 있었다.; Palladium-catalyzed reactions of aryl halides with various types of carbon reagents are recognized to be most efficient carbon-carbon bond forming methods on aromatic nuclei. In the present paper, I describe the palladium-catalyzed cross-coupling reaction of some heteroaryl bromides including nitrogen, sulfur, oxygen as heteroatoms with phenylboric acid or phenylmagnesium bromide. First of all, the experiments were carried out to find the most desirable reaction condition. From the result, PdCl_(2)(dppf') was a more effective catalyst than others such as NiCl_(2)(dppp) and Pd(PPh_(3))_(4). The reaction with phenylboric acid especially required that base(K_(3)PO_(4), K_(2)CO_(3) etc.) should be added in the reaction mixture to increase nucleophilicity of organoborane compounds, and the optimal amount of base was 4 equivalents of heteroaryl bromide. The reactivity of 2, 3, 4-bromopyridine depended upon the stability of anionic intermediates, that is, the intermediates for 2- and 4-substitution was particularly stabilized by the contribution of the resonance structure in which nitrogen carried the negative charge. Grignard reagents have been known more reactive compound than organoborane compound, but as the amount of base increased to 4 equivalents, organoborane compound gave the product in high yield. Finally, the considerable difference of both organometallic reagents was observed in the coupling reaction of heteroaryl dibromide. While Grignard reagent gave the desired product, phenylboric acid made not only &-coupled product, in other words, heteroarene trimer but also mono-coupled product. On the basis of this fact, it was advantageous that Grignard reagent was chosen between the two organometallic reagents to synthesize heteroarene trimers.