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Protection of endogenous peroxynitrite-induced death of astrocytes by metalloporphyrins

Title
Protection of endogenous peroxynitrite-induced death of astrocytes by metalloporphyrins
Authors
최인녕
Issue Date
2000
Department/Major
대학원 분자생명과학부
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Advisors
남원우
Abstract
In the cerebral ischemic penumbra, progressive metabolic deterioration eventually leads to death of glial cells, The exact mechanism for the death of glial cells is unclear. Here it was reported that under glucose-deprived conditions immunostimulated astrocytes rapidly underwent death via production of large amounts of peroxynitrite. The cell-permeable Mn(III) tetrakis (N-methyl-4'-pycidyl) porphyrin (MnTMPyP) and Fe(III)TMPyP caused a concentration-dependent attenuation of the increased death in glucose-deprived immunostimulated astrocytes. The structurally related compound Zn(III)TMPyP and H2TMPyP, which lacks metals, did not attenuate this augmented cell death. MnYMPyP and FeTMPyP prevented the elevation in nitrotyrosine immunoreactivity ( a marker of ONOO-) in glucose deprived immuno-stimulated astrocytes. In glucose-deprived astrocytes MnTMPyP and FeTMPyP also completely blocked the augmented death and nitrotyrosine immunoreactivity induced by the ONOO- producing reagent 3-morpholinosydnonimine. (SIN-1). The mitochondrial transmembrane potential(MTP), as measured using the mitochondrial membrane potential sensitive dye JC-1, was rapidly decreased in immunostimulated or SIN-1-treated astrocyteds deprived of glucose. MnTMPyP and FeTMPyP, but not ZnTMPyP and H2TMPyP, blocked the depolarization of MTP in those astrocytes. The present data, at least in part, provide evidence for how glial cells die in the post-ischemic and/or recurrent ischemic brain;대뇌허혈 (cerebral ischemia)시, 신경교성상세포(astrocyte)의 사멸에 대한 메카니즘이 아직까지 명확하게 제시되고 있지 않지만, 면역활성화된 신경교성상세포는 포도당결핍에 의해 유도되는 세포사멸에 더 쉽게 이르게 된다. 세포 안으로 투과할 수 있는 Mn(II)tertrakis(N-methyl-4'-pyridyl)porphyrin(MnTMPyP)와 Fe(III)TMTPyP는 포도당결핍과 면역활성화된 신경교성상세포에서 나타나는 세포사멸의 증가를 농도 의존적으로 억제하였다. 이에 반해 ZnTMPyP와 H2TMPyP는 그렇지 못하였다. MnTMPyP과 FeTMPyP는 포도당결핍과 면역활성화된 신경교성상세포에서의 tyrosine의 nitration 증가를 방지했으며, 또한 포도당 결핍과 동시에 3-morpholinosydonimine (SIN-1;ONOO-을 내는 시약)을 처리했을 경우에도 tyrosine의 nitration증가를 완전히 억제하였다. 미토콘드리아 막전위(mitochondial tranmimbrane potential)의 변화를 JC-1을 사용하여 측정하였으며, 포도당결핍과 면역활성된 신경교성상세포의 경우, 또는 포도당결핍과 SIN-1 처리가 된 경우, 모두에서 미토콘드리아 막전위가 빠르게 감소되었다. MnTNPyP와 FeTNPyP는 포도당결핍/면역활성 또는 포도당결핍/SIN-1 처리가 된 신경교성상세포에서 관찰되는 미토콘드리아 막전위 탈분극(depolarization)을 억제하나, ZnTMPyP와 H2TMPyP는 막지 못하였다. 본 연구결과를 통해 MnTNPyP와 FeTMPyP가 내인성 ONOO-의 생성으로 인해 진행되는 미토콘드리아 막전위의 탈분극과 세포사멸과 관계하는 질병에 대한 치료제로 개발될 수 있는 가능성을 제시한다.
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일반대학원 > 생명·약학부 > Theses_Master
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