골다공증 치료제 개발을 위한 benzoxazole과 benzothiazole 유도체 합성 및 활성 연구

Abstract

Osteoporosis, characterized by the loss of bone mass and strength that leads to fragility fractures, has recently became a major clinical problem as human lifespan increased. Currently the bisphosphonates, raloxifene, hormone replacement therapy, strontium ranelate, and parathyroid hormone peptides are used to treat osteoporosis. However, poor patient compliance and persistence with prescribed treatments are common and some therapies have significant adverse effects. In order to develop new type of treatments for osteoporosis, benzoxazole and benzothiazole derivatives were designed and synthesized. The inhibitory activities of novel compounds were evaluated by osteoclast differentiation in vitro assay and a MTT assay was used to determine cell number. Two compounds, 5-(4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)-phenoxy)-N-(2-(4-ethylphenylamino)benzo[d]oxazol-5-yl)pentanamide (5) and 4-(5-(benzo[d]thiazol-2-yloxy)pentyloxy)-N,N-diisopropyl-3-methoxybenzamide (8g), showed encouraging in vitro efficacy (IC_(50) = 1.31 μM and 1.56 μM, respectively). Compounds with a benzoxazole or benzothiazole moiety, a linker length of 4 to 5 carbon atoms, and an ortho-substituted aromatic ring system are preferred. These compounds are suggested to be potential leads for future osteoporosis drug design.;골다공증은 뼈의 강도가 감소하여 골절의 위험이 증가되는 일반적으로 자주 발생하는 질환으로, 인류의 수명이 늘어남에 따라 주요한 질환으로 대두되었다. 기존에 사용되는 골다공증 치료법으로는 bisphosphonates, 호르몬 대체요법, raloxifene, strontium ranelate, 칼슘과 비타민 D, 부갑상선 호르몬 등이 있는데, 일반적으로 골다공증 치료제에 대한 환자의 순응도가 낮고 심각한 부작용이 우려되기도 한다. 이에 본 연구에서는 새로운 유형의 골다공증 치료제 개발을 위해 benzoxazole과 benzothiazole 유도체를 합성하였다. 이들 유도체로 파골세포 분화 억제 능력을 평가하고 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetazolium bromide (MTT) assay로 세포 수를 확인한 결과, 이 유도체들이 micromole 범위의 in vitro 활성을 갖는 것을 알 수 있었다. 특히 5-(4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)-phenoxy)-N-(2-(4-ethylphenylamino)benzo[d]oxazol-5-yl)pentanamide (물질 5)와 4-(5-(benzo[d]thiazol-2-yloxy)pentyloxy)-N,N-diisopropyl-3-methoxybenzamide (물질 8g)의 IC_(50)가 각각 1.31 μM, 1.56 μM로 가장 좋게 나타났다. 이런 결과를 바탕으로 구조-활성 상관관계를 좀 더 명확히 연구한다면, 앞으로 더 효과가 뛰어난 골다공증 치료제를 개발할 수 있을 것으로 예상된다.