The role of POFUT1 (Protein O-fucosyltransferase 1) in Notch signaling in breast cancer cells

Abstract

Notch 신호는 초기 배아와 성체의 발생 과정 중에서 여러 가지 세포 분화 조절에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. Notch 신호의 변화는 암 발생 과정에 관련되어 있으며 쥐에서 비정상적인 Notch 수용체의 활성화는 유방암을 일으킨다는 것이 보고 되어있다. 이러한 실험 결과들이 Notch 신호가 유방암 발생에 관련되어 있다는 가능성을 높여주지만 본질적인 기작은 아직 밝혀지지 않았다. Notch 의 extracellular domain 은 EGF-like repeats 라고 불리는 Cysteine knot motif를 가지고 있는데, 각 EGF-like repeats 는 GDP-fucose Protein O-fucosyltransferase 1 (POFUT1) 에 의해서 O-fucosylation 될 수 있다. POFUT1 에 의해 O-fucose가 첨가되는 과정은 Notch 신호의 활성화에 절대적으로 필요한 과정이기 때문에, 본 연구에서는 POFUT1이 Notch 의 활성화를 조절함으로써 유방암의 발생과정에 관여한다는 가설을 세우고 실험하였다. 우리는 여러 종류의 정상 유방 세포주와 유방암 세포주에서 hPOFUT1 과 Notch ligad 와 target 유전자의 발현 양상을 비교해 보았다. 또한 hPOFUT1 항체와 siRNA 를 제작하여 hPOFUT 의 발현과 Notch 신호의 상관관계에 대해 실험하였으며, 이 실험결과 hPOFUT1 이 Notch 의 활성을 조절한다는 결과를 확인하였다.;Notch signaling plays important roles in the control of various cell differentiation processes during embryonic and adult life. Alteration in Notch signaling has been implicated in tumorigenesis, and aberrant activation of Notch receptors has been shown to cause mammary tumors in mice. Although this finding raise the possibility that Notch signaling might play a role in human breast tumors, evidence for a substantial involvement has remained elusive. The Notch extracellular domain has small Cysteine knot motifs called EGF-like repeats, and each EGF-like repeats can be O-fucosylated by GDP-fucose Protein O-fucosyltransferase1 (POFUT1). The addition of O-fucose by POFUT1 is absolutely necessary for Notch function, and we hypothesized that POFUT1 could be involved in human breast cancer by regulating the activation of Notch. We examined possible correlation between the expression of POFUT1 and aberrant Notch signaling in human breast cancer.