Aβ 올리고머 (12mer)에 의해 억제된 LTP에 대한 TAMA의 영향

Abstract

알츠하이머 병 (AD)은 연령에 따라 발병이 증가하는 퇴행성 질환으로서 시냅스의 이상과 점진적인 신경의 손실로 인해 기억과 인지능력이 현저하게 저하하는 신경학적 질병이다. 치매의 가장 흔한 형태인 이 질병은 베타 아밀로이드 펩티드 (Aβ)의 축적으로 유발된다. AD의 원인이 되는 Aβ는 막관통 단백질인 amyloid precursor protein (APP)이, β, γ-secretase에 의해 40-42개의 아마노산으로 잘려진 폴리펩타이드이다. 최근 연구에 따르면 Aβ의 여러 응집체들 중 가용성 중합체 (oligomer)가 Aβ monomer나 불용성의 amyloid fbril 보다 독성 인자로 작용할 가능성이 큰 것으로 밝혀졌고, 시냅스 기능 이상이나 인지기능 손상에 중요한 역할을 할 것으로 생각된다. 본 연구에서는 Aβ의 가용성 올리고머의 한 형태인 Aβ_(1-42) 12mer가 생쥐 해마 (hippocampus) CA1 영역의 시냅스 가소성에 어떠한 영향을 주는 지를 extracellular recording 기법으로 조사했다. Aβ_(1-42) 12mer는 시냅스의 기본 기능 (basal synaptic transmission)과 단기 가소성 (short-term plasticity, STP)에는 별 영향이 없었지만, 장기 가소성 (long-term potentiation, LTP)을 억제했다. 현재 알츠하이머 병을 완전하게 치료할 수 있는 방법은 없지만, β-amyloid 올리고머의 독성을 제거하는 전략으로 효과적인 치료제 개발이 진행되고 있다. 본 연구에서는 알츠하이머 병의 치료제로 합성된 memantine과 유사 구조를 갖는 새로운 화합물의 효능을 검증하였다. 3,5,7-tetrakis (aminomethyl) adamantane tetra (hydrochloride) (TAMA) 는 adamantane 유도체로 이전 연구에서 베타 아밀로이드 올리고머에 의해 유도된 세포사를 막는 효과를 나타냈다. 이 화합물은 시냅스의 기본 기능에 영향을 주지 않으면서 베타 아밀로이드 올리고머에 의해 유도된 LTP 저하를 효과적으로 회복시켰다. 이러한 결과는 TAMA가 베타 아밀로이드 올리고머의 시냅스 독성을 제거하는 알츠하이머 병의 치료제로서의 가능성을 높인다.;Alzheimer’s disease (AD), an aging-dependent neurodegenerative disorder, is characterized by progressive cognitive decline. Accumulation of amyloid β-protein (Aβ) is believed to play a central role in inducing AD, of the most common types of human dementia. The pathologic 40- and 42- amino acid forms of amyloid β are derived by proteolytic cleavage of amyloid precursor protein (APP) by enzymes known as β- and γ- secretases. Recently soluble oligomeric forms of Aβ are suggested to have more toxic to neurons than monomers or insoluble amyloid fibirils, yielding synaptic dysfunction and cognitive impairment seriously. Here we report that Aβ_(1-42) 12mer, one of soluble oligomeric forms of Aβ, significantly inhibited long-term potentiation (LTP) without affecting the basal synaptic transmission and short-term plasticity in the CA1 region of mice hippocampus, which was effectively prevented by 3,5,7-tetrakis (aminomethyl) adamantane tetra (hydrochloride) (TAMA). TAMA itself, of adamantane derivative like memantine, affected neither basal synaptic transmission nor LTP, raising its possibility as a potential candidate for AD therapeutics with less side effects.