Carbazolequinone과 benzo[g]quinone 유사체의 합성 및 항진균 작용 연구

Abstract

Quinones have been reported with various pharmacological activities such as antifungal, anticancer and antimalarial activities. Especially, compounds containing the heterocyclic quinone group represent an important class of biological active compounds. Based on this consideration, 6-hydroxy-9H-carbazole-1,4-dione derivatives and 4-methyl(benzo[g])quinon e analogues were synthesized and evaluated for their antifungal activities. Cabazolequinone derivatives are widely used in pharmaceuticals and mainly patented as anitcancer activities. The inhibitory activity of 6-hydroxy-9H-carbazole-1,4-dione on the antifungal properties has not been reported to the best of our knowledge. Various 6-hydroxy-9H-carbazole-1,4-dione with different substituents were synthesized to elucidate their contribution to the antifungal activityaction and would be improve the activities. Heterocyclic quinone compounds represent an important class of biologically active molecules. 4-methyl(benzo[g])quinone analogues, a heterocyclic quinone, inhibit cytochrome bc complex by the blockade of mitochondrial electron transport in Saccaromyces cerevisiae, which is different from commonly used antifungal drugs. There have been a many reports on naaphthoquinone exhibiting antifungal, antimalarial and cytotoxic activity against cancer cell lines. Therefore, 4-methyl(benzo[g])quinone analogues and 7-amino-4,6-dimethylquinoline-5,8-dione with various substituents were designed and synthesized to elucidate their contribution to the antifungal activity. 9-Ethyl-6-hydorxy-9H-carbazole-1,4-dione (SCH1) were synthesized by treating equivalent amount of approporate amines (in MeOH) with 2,2’,5,5’-Biphenyldiquinone. And SCH2-5 were synthesized via the same method. (2),3-(Bis)thio-9-Ethyl-6-hydroxy-9H-carbazole-1,4-diones (SET1- 9) and 3-amino-9-Ethyl-6-hydroxy-9H-carbazole-1,4-diones (SET10-19) were obtained by substitution by substitution of SCH1 with the appropriate arylamines and arylthiols. And 3-amino-9-propyl-6-hydroxy-9H -carbazole-1,4-diones (SBTs) was obtained by substitution of SCH2 with the appropriate arylamines. 4-Methyl(benzo[g])quinone analogues were synthesized by reported methods. 4-Methyl(benzo[g])quinoline-1H,4H-dione (BQNHs, CLNH, NDNH, DINH, MCNH) were synthesized by nucleophilic substitution of 1,1-dimethylhydrazine with appropriate quinones. 4-Methyl(benzo[g])quinone (BQNs, CLN, NDN, DIN, MCN) were synthesized by oxidation of 4-methyl(benzo[g])quinoline-1H,4H-dione. 7-Amino-4,6-dimethylquinone (MCAs) were obtained by substitution of SCN with the appropriate arylamines. The antifungal activities of all synthesized compounds were evaluated using the two fold broth dilution method against C. albicans, C. tropicalis, C. neoformans, C. krusei, A. flavus and A. niger. Their minimum inhibitory concentration (MIC) values were determined and compared with positive controls, fluconazole and fluorocytosine. In carbazolequinone compounds, 6-hydorxy-9H-carbazole-1,4-dione (SCHs) showed relatively potent antifungal activities against C. albicans, C. tropicalis, C. neoformans, C. krusei, A. flavus and A. niger compared to fluconazole and fluorocytosine. And SET1-9 showed more potential antifungal activites than SET10-19. Among other compounds, 4-methyl(benzo[g])quinone analogues, BQNHs, BQNs, DIN, MCN generally showed relatively potent antifungal activities against C. albicans, C. tropicalis, C. neoformans, C. krusei, A. flavus and A. niger compared to fluconazole and fluorocytosine. Finally, 7-Amino-4,6-dimethylquinone substituents (MCAs) did not show potent antifungal activity against all tested pathogenic fungi except 7-(2,4-difluorophenylamino)-4,6-dimethylquinoline-5,8-dione (MCA10).; 최근 화학요법 중인 암 환자나 골수이식, 장기이식, 당뇨병, AIDS 등으로 인해 면역력이 저하됨에 따라 진균감염에 대한 감수성이 높아진 환자들에게 quinonoid 유도체들이 중요 항진균제로 사용된다. 본 연구에서는 이러한 quinonoid 유도체 중에서 우수한 생리활성이 예상되는 6-hydroxy-9H-carbazole-1,4-dione 유도체 및 4-methyl(benzo[g])quinone 유도체를 합성하여 그 생리활성을 검색하였다. 항진균제 개발의 중요한 lead compound인 indolequinone의 유사구조이며 뛰어난 항암작용을 나타내는 것으로 알려진 carbazolequinone을 lead compound로 여러 유도체를 합성하였다. 서로 다른 amime을 갖는 carbazolequinone 모핵 SCHs 5개를 합성하였다. 이 중 SCH1에 arylthio, aliphatic thio를 치환하여 SETs 유도체 9개를 얻고 arylamino, aliphatic amino를 치환하여 SETs 유도체 10개를 합성하였다. 또한 SCH2에 arylamino를 치환하여 SBTs 유도체 4개를 합성하였다. 신약 개발의 중요한 lead compound인 1,4-naphthoquinone을 기본 구조로 이와 유사한 구조를 갖는 7가지 모핵을 합성한 후, 이 모핵을 (4E)-1-((E)-but-2-enylidene)-2,2-dimethylhydrazine와 반응시켜 아민(NH)를 포함하는 유사체 BQNHs, CLNH, NDNH, DINH, MCNH 7개를 합성하였다. 또한, 이 유사체 각각을 산화시켜 질소(N)를 포함하는 유사체 BQNs, CLN, NDN, DIN, MCN 7개를 합성하여 총 14개의 4-methyl(benzo[g])quinone 유도체를 합성하였다. 이 중 MCN에 arylamino, aliphatic amino를 치환하여 MCAs 유도체 10개를 합성하였다. 합성한 유도체 (SCHs, SETs, SBTs, BQNHs, CLNH, NDNH, DINH, MCNH, BQNs, CLN, NDN, DIN, MCN, MCAs)들에 대해서 6가지 병원균주인 C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. neoformans, A. niger 및 A. flavus 에 대해서 항진균 작용을 검색하였다. 각 화합물에 대한 MIC (minimum inhibitory concentration)는 액체 배지 희석법 (two fold broth dilution method)으로 하였고 대조 약물로는 fluconazole, fluorocytosine을 사용하였다. SCHs 유도체들의 경우 일부 유도체가 특정 균주에서 fluorocytosine 보다도 좋은 항진균 효과를 보였다. C. albicans, C. krusei, A. niger 균주에서 SCH4 (benzyl)를 제외한 모든 유도체 SCH1 (ethyl), SCH2 (propyl), SCH3 (methyl), SCH5 (hydroxy)가 fluorocytosine 보다 좋거나 비슷한 항진균 작용을 보였다. SETs 유도체들의 경우 thiol을 붙인 유도체 SET1-9가 amine을 붙인 유도체 SET10-19보다 대체적으로 좋은 항진균 효과를 나타냈다. SET1-9 유도체의 경우 C. albicans 균주에서 모든 유도체가 fluconazole 보다 좋은 효과를 나타내었으며 SET3 (4-OCH3), SET5 (4-H), SET6 (3-CH3), SET7 (4-CH3)은 flucorocytosine 보다 좋은 효과를 보였다. 그 외 C. krusei, A. niger 균주에 있어서는 대체로 fluconazole 보다 좋거나 비슷한 효과를 보였다. SBTs의 항진균 작용을 검색한 결과, C. albicans, C. krusei 균주에 있어서 SBT3 (4-Cl)이 fluorocytosine 보다 좋은 효과를 보였다. 또한 4-methylbenzo[g]quinone 유사체의 항진균 작용을 검색한 결과, 모든 균주에 있어서 수산기 (-OH)를 갖는 BQNHs (-NH-), BQNs (-N-)가 fluconazole 보다 좋은 항진균 작용을 나타냈으며, 이 중 BQNs (-N-)은 fluorocytosine 보다 좋은 효과를 보였다. DIN (4,6,7-trimethyl, -N-)은 C. krusei 와 C. neoformans 균주에서 fluorocytosine과 비슷한 효과를 나타내었다. MCN (4,6-dimethyl, -N-)은 모든 균주에서 fluconazole 보다 좋은 항진균 효과를 보였으며, 이 중 C. tropicalis, C, krusei 및 C. neoformans 균주에서 fluorocytosine 보다 좋은 효과를 보였다. MCAs 유도체의 경우에는 대부분의 유도체에서 그리 뛰어난 항진균 작용을 찾아볼 수 없었다. 오직 MCA10 (2,4-F)만이 모든 균주에 있어서 fluconazole 보다 우수한 항진균 작용을 보였으며, C. albicans 와 C. krusei 균주에서 fluorocytosine과 비슷한 효과를 나타내고, C. neoformans, A. niger 및 A. flavus에 있어서는 fluorocytosine 보다 우수한 항진균 작용을 보였다.