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항암 효과를 갖는 2-phenylquinazolin-4(3H)-one 유도체의 합성과 활성 연구

항암 효과를 갖는 2-phenylquinazolin-4(3H)-one 유도체의 합성과 활성 연구
Issue Date
대학원 생명·약학부약학전공
이화여자대학교 대학원
Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP-1)은 세포 핵 내에서 가장 많은 단백질 중의 하나로서 DNA가 손상되었을 때 그 활성이 나타나며 세포 사멸에 깊이 관여한다. PARP-1을 억제하면 세포 사멸 과정이 necrosis에서 apoptosis로 바뀌게 되어 주변 세포 조직에 손상을 유발하지 않으며 항암제 내성에 의한 부작용도 줄일 수 있게 된다. 전 세계적으로 DNA-binding drug을 이용한 항암 치료에 PARP-1 inhibitor를 병용 투여하거나 PARP-1 inhibitor를 단독으로 투여하여 암을 치료하는 방법이 널리 연구되고 있다. 본 연구에서는 2-phenylquinazolin-4(3H)-one 핵을 가진 화합물로서 PARP-1을 억제하여 단독으로 항암 치료에 쓰일 수 있는 약물을 개발하고자 하였다. 2-(4-(4-(substituted)-sulfonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)quinazolin-4(3H)-one (5-1~5-22)과 benzamide N에 치환체를 붙인 물질 6-1, 6-2, 7-1, 7-2, 8-1 및 8-2를 합성하였다. 합성한 물질들을 가지고 세포 수준에서의 생리 활성을 알아보기 위한 시험을 하였다. 항암 효과를 갖는지 알아보기 위한 MTT assay를 실시하여 세 개의 화합물 5-3, 5-10, 5-21의 IC_(50) 값이 각각 1.97 μM, 1.80 μM, 1.71 μM로 cytotoxicity가 비교적 큰 것을 알 수 있었다. 그 중에서 aromatic ring 치환기를 가진 물질인 5-3과 5-10을 가지고 PARP-1 inhibition 효과를 갖는지 알아보기 위한 PARP-1 inhibition assay를 실시하였고 물질들이 PARP-1에 대하여는 inhibition 효과가 있지 않는 것을 확인하였다. 또한 화합물들이 공통적으로 가지고 있는 구조인 2-phenylquinazolin-4(3H)-one 핵은 antimitotic natural product들이 가지고 있는 biaryl system과 유사하므로 앞으로 antimitotic 활성을 알아보기 위한 실험을 추가적으로 실시한다면, 화합물들이 가지고 있는 항암 효과에 대한 유의성 있는 data를 얻을 수 있을 것으로 기대된다.;PARP-1 (Poly(ADP-ribose)polymerase) is an abundant nuclear protein that fuctions as a DNA-breakage sensor enzyme. It is involved in the cellular response to DNA damage that overactivation of PARP-1 leads to necrotic cell death in the event of irreparable DNA damage. Thus, inhibitors of PARP-1 in combination to DNA-binding antitumor drugs may constitute a suitable strategy in cancer chemotherapy. Also, PARP-1 inhibitors can be used in a single therapy to treat cancer when specific proteins are deficient. To date, a number of preclinical and clinical PARP-1 inhibitors are being studied actively in world-wide. The research was focused on the discovery of PARP-1 inhibitors which have 2-phenylquinazolin-4(3H)-one moieties. Those compounds are expected to have anticancer activities when they are used in a single therapy. 2-(4-(4-(Substituted)-sulfonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)quinazolin-4(3H)-one (5-1~5-22) were prepared. Compound 6-1, 6-2, 7-1, 7-2, 8-1 and 8-2 were also synthesized by substitution of benzamide. To evaluate cytotoxic activity, 25 compounds were tested in MTT assay to see the cytotoxic activity. As a result, compound 5-3, 5-10 and 5-21 showed relatively high cytotoxic activity and the IC50 values of them were 1.97 μM, 1.80 μM and 1.71 μM respectively. Also, compound 5-3 and 5-10 were evaluated by PARP-1 inhibition assay. As the compounds have 2-phenylquinazolin-4(3H)-one moiety, they are similar to antimitotic natural products containing biaryl system. Therefore antimitotic activity test would be necessary to evaluate the anticancer activity of these compounds.
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