Evaluation of the Use of HMG-CoA Reductase Inhibitors for Patients with Renal Insufficiency in a University Hospital

Abstract

만성 신기능 이상 환자가 신부전으로 증상이 악화되기 전에 심혈관계 질환 합병증으로 사망할 가능성이 높다는 것이 알려져 있다. 스타틴류 (HMG-CoA 환원효소 저해제)는 신기능 이상 환자의 혈중 지질 농도를 낮춰 심혈관계 합병증으로 인한 사망률을 낮출 뿐 아니라, 지질 강하 이외의 다른 효과로 신손상 진행속도를 늦출 것으로 기대된다. 그러나 최근 HMG-CoA 환원효소 저해제에 관련하여 횡문근융해나 단백뇨와 같은 안전성 문제가 제기되고 있다는 것 역시 주지해야 할 사실이다. 본 연구는 만성 신기능 이상 환자에게 스타틴 투여 시 그 약물 사용의 적합성을평가하였는데, 특히 대상 환자에게 스타틴 투여 시 updated National CholesterolEducation Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) Ⅲ 가이드라인에서 제시하고 있는 LDL-C 목표치가 얼마만큼 달성되는지, 혈중 지질 농도가 얼마나 효과적으로 감소되는지 그 현황을 알아보고자 했다. 마지막으로 본 연구는 LDL-C 목표를 달성하는데 있어 어떤 요인이 관련되어 있는지 밝혀 약물 사용의 개선점을 제시하고자 하였다. 본 연구는 후향적, 단면 연구로 한 대학병원에서 전자 의무기록을 추출, 검토하였다. 대상환자는 2007년 1월에서 6월 사이의 조사 기간 당시, GFR ≤80 ml/min per 1.73㎡에 해당하는 만성 신기능 이상 환자이면서 스타틴을 처음 복용하거나 다른 스타틴류에서 전환한 환자로 하였고, 대상 약물은 atorvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin그리고 simvastatin이었다. 약물 평가 기준은 updated NCEP ATP Ⅲ 와 미국병원약사회(the American Society of Health-System Pharmacists, ASHP)의 가이드라인을 토대로 설정하였다. 총 247명의 환자 중 76.2 %가 경증 신기능 이상 환자 (GFR 50 to ≤80 ml/min per 1.73㎡)이었고 대다수는 very high 또는 high coronary heart disease (CHD) 위험군에 속했다. (각각 36.3, 57.9 %). 가장 많이 처방된 약물은 atorvastatin로 40.5 % 환자에게 투여되었다. 사용의 정당성 항목에 있어 대상 환자의 98.1 %가 적합하였고 각 위험군 사이에유의한 차이가 관찰되었다 (p<0001). 대상환자 14.6 %의 경우 기초 지질 수치 측정없이 본 약물이 투여되었으며 기초 CPK 수치 측정률은 48.6 %에 불과하였다. 약물모니터링 항목에 있어서도 정기적으로 지질 수치 검사를 한 경우는 51.0 %에 그쳤으며 CPK 모니터링 적합률은 더 낮아 19.4 %에 불과했다. 초기 용량 적합률은 95.5 %이었는데, 특히 주의를 요망하는 중증 신기능 이상 환자 (GFR ≤30 ml/min per 1.73㎡)또는 말기신부전 환자 11 명의 경우, 한 명의 환자에게 rosuvastatin이 하루 5 mg로 감량되어 적합하게 투여되었고 나머지 환자는 용량 감소가 필요하지 않은 atorvastatin또는 pitavastatin이 투여되었다. 전체 10.5 % 환자에게서 스타틴 용량 조절이 이루어졌다. 스타틴 치료 후에 발생한 부작용 빈도는 낮았고 특히 횡문근융해는 관찰되지 않았다. 또한 일부 스타틴과 투여금기인 fibtrates 또는 cyclosporiner과 스타틴이 병용 투여된 사례도 관찰되지 않았다. 전체 연구 대상 환자의 58.5 %가 LDL-C 목표치에 도달했는데, CHD 위험도가 커질수록 그 달성률은 유의하게 감소하였으며 (p<0.0001), 약물 투여군별 유의한 차이가관찰되었다; simvastatin 18.3 mg > atorvastatin 10.7 mg> rosuvastatin 9.9 mg> pitavastatin 2.0mg> pravastatin 11.3 mg (p<0.05). 제 2차 지질 목표인 non-HDL-C의 경우 역시 CHD 위험군에 따라 그 목표 달성 정도에 있어 유의한 차이를 보였으나 (p<0.05), 약물 투여군별 차이는 관찰되지 않았다. 스타틴에 의한 혈중 지질 감소 효과를 보면rosuvastatin 9.9 mg 또는 pitavatastatin 2.0mg 투여한 환자군이 atorvastatin 10.3 mg 투여한환자군에 비해 LDL-C이 유의하게 더 감소했다 (p<0.05). 10.1 %의 환자의 경우 스타틴 치료 기간 중에 LDL-C 수치가 상승했다. 단변량 모델에서 신기능 이상군간에 LDL-C 목표 달성률 상 유의한 차이가 없었으나, 다변량 모델에서 중등도 신기능 이상 환자 (GFR 30 to ≤50 ml/min per 1.73㎡)가 경증 환자에 비해 LDL-C 목표 달성에 실패할 위험도가 유의하게 컸다 (p<0.05). 또한환자의 심장질환력, 당뇨력 또는 계속되는 흡연 습관은 실패 위험도와 유의한 연관성이 있음이 관찰되었다 (p<0.05). 반면 고혈압으로 진단되어 혈압 강하약을 복용 중인 환자군은 실패 위험도가 유의하게 작았는데 (p<0.05), 이는 스타틴과 함께 복용한혈압 강하약의 효과로 생각된다. 또한 스타틴의 용량을 조절한 환자군은 용량을 조절하지 환자군에 비해 실패 위험도가 유의하게 작았다 (P<0.05). 따라서, 신기능 이상 환자는 LDL-C 수치 조절이 집중적으로 이루어져야 하는데,특히 환자가 중등증 신기능 이상이거나 very high CHD 위험군에 속하거나 심장질환력 또는 당뇨 질환을 가지고 있는 경우 그리고 흡연자는 목표 LDL-C에 도달하기 어려우므로 스타틴 약물 사용에 있어 개선이 필요한 것으로 보인다. 그 개선 방법으로진료 기간 중 스타틴 용량을 적절하게 조절하는 것 그리고 혈압약 투여 등으로 심혈관계 주요 위험 인자인 고혈압을 조절하는 것을 고려할 필요가 있다. 마지막으로 스타틴 투여로 인한 횡문근 융해의 부작용 문제가 제기되었음에 불구하고, 실제 의료현황에서 CPK 수치 측정률이 낮다는 점 역시 개선이 필요한 부분으로 생각된다.;It is increasingly apparent that individuals with chronic kidney disease (CKD) are likely to die of cardiovascular disease (CVD) before the development of kidney failure. Statins (HMG-CoA reductase inhibitors) may be effective in reducing the CV mortality as well as by their pleiotropic effects to decrease the rate of the progression of renal damage patients with CKD. However, there have been safety concerns regarding statins treatment, such as severe rhabdomyolysis and proteinurea. The present study was conducted to evaluate the appropriateness of statin use among patients with renal insufficiency according to drug use evaluation (DUE) criteria sets developed based on the updated National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) Ⅲ and the American Society of Health-System Pharmacists (ASHP) guidelines in a usual care setting. The study also determined the effectiveness of statin treatment in achieving LDL-C goals of the updated NCEP ATP Ⅲ guidelines and reducing lipid levels. Finally, the study was sought to identify the risk factors which were associated with success or failure of the attainment of LDL-C goals to improve the use of statins. Electronic medical records from a university hospital were extracted and reviewed in the retrospective, cross-sectional study. Inpatients with renal impairment of GFR ≤80 ml/min per 1.73㎡ who were newly initi¬ated on statins or switched from another statins during the intake period (January 1, 2007 to June 30, 2007) were identi¬fied from the data. The index statins were atorvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin and simvastatin. Among a total of 247 patients, 76.2 % had mild renal impairment (GFR 50 to 80 ml/min per 1.73㎡) and the majority were in the very high or the high coronary heart disease (CHD) risk status (35.6 and 57.9%, respectively). The most frequently prescribed statin was atorvastatin (40.5%). The overall appropriateness rate in justification for use was 98.1% and was significantly different among the risk categories (p<0001). 14.6 were administrated statins even without measurements of baseline lipid values and the rate of baseline CPK measurements was below half (48.6%). Only half of subjects (51.0%) had their lipid panel monitored repeatedly and the rate of CPK monitoring was low (19.4%). The overall appropriateness rate of initial dose was 95.5%. Among 11 patients receiving pravastatin, rosuvastatin or simvastatin with severe renal impairment (GFR ≤30 ml/min per 1.73㎡) and end-stage renal disease (ESRD) who were recommended to reduce the starting dose, only one patient was initiated on rosuvastatin at 5 mg/day, while others were treated with atorvastatin or pitavastatin. 10.5% of patients had dose adjusted. The overall incidence of treatment-emerged adverse events was low and rhabdomyolysis was not observed in any patients. Statins was not administrated with fibtrates or cyclosporine which is relative contraindicated with statins. Overall 58.5% of the population reached the LDL-C goals and the attainment rates significantly decreased as the CHD risk increased (p<0.0001). Significant differences in attaining the LDL-C goals were also observed between the treatment groups; simvastatin at 18.3 mg > atorvastatin at 10.7 mg> rosuvastatin at 9.9 mg> pitavastatin at 2.0 mg> pravastatin at 11.3 mg (p<0.05). 45.2% achieved their secondary lipid target of non-HDL-C and there were significant differences in attaining the secondary targets between the risk groups (p<0.05). LDL-C level was reduced significantly more with 9.9 mg of rosuvastatin or 2.0 mg of pitavatastatin compared with 10.3 mg of atorvastatin (35.7, 34.7, 20.3%, respectively, p<0.05). Of note, 10.1% of patients experienced the increase in LDL-C values during the stain therapy. In the univariate model, there ware no significant differences in achieving the goals between the renal function groups but, in the multivariate model, the odds of failure was higher in the moderate renal impairment (GFR 30 to ≤50 ml/min per 1.73㎡) compared with the mild renal impairment (p<0.05). Also, presences of CHD history, diabetes or patient’s continued habit of cigarette smoking were significantly associated with the higher odds of failure (p<0.05). However, in patients diagnosed as having hypertension with antihypertensive medications, the odds of were lower (p<0.05), implying the beneficial effects of antihypertensive medication concomitant with statins. And patients who had their statin dose adjusted were significantly less likely to fail than those unadjusted (P<0.05). In conclusion, it is needed to control LDL-C levels intensively in patients with renal impairment, especially when they have moderate renal impairment and are in very high CHD risk status having pre-existing CHD or diabetes. It is also suggested to educate patients to quit their habit of cigarette smoking in order to achieve their LDL-C goals. Dose adjustment of statins should be considered as a means to improve the rate of LDL-C goal attainment and tight blood pressure control with anti hypertensive medication may be beneficial. Finally, it should be highlighted that the monitoring rate of CPK was low in the clinical setting although there have been safety concerns on statin-associated myopathy.