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The synthesis of coumarine derivatives using scandium (III)-catalyzed Pechmann condensation and synthetic studies toward (+)-calanolide A analogs

The synthesis of coumarine derivatives using scandium (III)-catalyzed Pechmann condensation and synthetic studies toward (+)-calanolide A analogs
Issue Date
대학원 생명·약학부약학전공
이화여자대학교 대학원
In Part A, we efficiently synthesized coumarine derivatives using scandium (Ⅲ)-catalyzed Pechmann reaction. Coumarins, the most important classes of fluorescent molecules, constitute important structural features present in a number of bioactive natural products. Pechmann condensation is the most widely used method for the syntheses of coumarines. However, these conventional methods require high temperatures (150℃ or above), long reaction times, and an excess amount of the acid catalyst. Especially, the production of environmentally harmful acid waste makes chemists hesitate to use this method on a large-scale coumarine synthesis. In order to avoid this impediment, we have developed a facile one-step synthesis of coumarines using scandium (Ⅲ) triflate as a Lewis acid catalyst. This simple method afforded various 4-substituted coumarines in good to excellent yield, and is superior to the classical method in several aspects: solvent-free conditions, short reaction times, a decreased catalyst loading, a mild reaction temperature, and an easy work-up. In Part B, we carried out synthetic studies toward (+)-calanolide A analogs. Pyranocoumarin is the core skeleton of (+)-calanolide A analogs. The biological activities include anti-virus, anti-bacterial, anti-tuberculosis, cytotoxic effects. Among these, anti-HIV effect has been known as a representative biological activity for pyranocoumarin. Therefore, the development of new synthetic method for pyranocoumarins would play a critical role in the future development of anti-AIDS and anti-virus agents. Sc(OTf)₃ has been used for the construction of coumarin skeleton. In addition, chromene ring, the other part of pyranocoumarin, has been effectively constructed using PtCl₂-catalyzed hydroarylation. The previous method using strong acidic conditions (TfOH) were inefficient for the synthesis of various pyranocoumarin analogs because the reaction conditions could not be compatible with a variety of functional groups. Sc(OTf)₃-PtCl₂ method we developed, is considered as an powerful tool for the synthesis of pyranocoumarin. We have also demonstrated a facile five-step synthesis of pyranocoumarin using Sc(OTf)₃ and PtCl₂ as catalysts. The pyranocoumarin final product which we synthesized in this research, is very similar to seseline and calanolide-A containing potent anti-HIV activities. We believe we can broaden the scope to diverse pyranocoumarin analogs under the mild condition we have developed.;본 논문은 part A와 part B 두 부분으로 구성되어 있다. Part A는 scandium (Ⅲ) triflate 를 촉매로 사용한 Pechmann 반응을 통한 coumarine 유도체의 합성에 관한 연구이고, part B 는 anti-HIV 활성을 가진 천연물 (+)-calanolide 의 합성에 관한 연구이다. Part A 는 coumarine 유도체들의 합성을 위한 Pechmann 반응에 관한 연구이다. Coumarine 은 형광을 나타내는 분자로서 생리 활성을 가지는 많은 천연물 중에서 자주 보여지는 특징적 구조이다. Pechmann 반응은 phenol 과 β-ketoester, 산 촉매를 넣어 반응하며 coumarine 의 합성에 용이하며 다양한 coumarine 유도체를 합성할 수 있다. 그러나 지금까지의 Pechmann 반응은 높은 온도를 (150℃ 이상) 요구하고 오랜 시간 반응을 하여야 하며 과량의 촉매를 사용해야 한다. 또한 강한 산 촉매를 사용해야 하고 유해한 산 부산물이 생기기 때문에 많은 양을 합성하기 힘들다. 따라서 본 연구에서 예전의 강한 조건의 Pechmann 반응과 비교했을 때 효율적이고 간편한 방법으로 여러 가지 장점을 갖고, 시도된 적 없는 Lewis acid 촉매인 scandium (Ⅲ) triflte 사용하여 coumarine 유도체들을 합성하였다. 천연물 (+)-cordatolides A 의 coumarine 부분인 5,7-dihydroxy-4-methyl-2H-chromen-2-one 을 99%의 수득률로 얻었고 (+)-inophyllum B 의 coumarine 부분인 5,7-dihydroxy-4-phenyl-2H-chromen-2-one 를 89%의 수득률로 얻었다. 다른 coumarine 유도체들도 약 80%의 좋은 수득률로 얻었다. Part B는 천연물인 (+)-calanolide A 의 합성에 관한 연구이다. (+)-Calanolide A 는 강력한 anti-HIV 활성을 가지는 천연물로서 non-nucleoside 계열이다. 1992년 boyd 에 의해 열대 식물인 calophyllum lanigerum 에서 분리 되었다. (+)-Calanolide A 는 calanolides 계열 화합물 중에서 처음으로 분리되어 구조 결정 및 활성 검사가 이루어진 선도 물질로 tetracyclic ring system 을 가지고 있다. 중심이 되는 coumarine 에 benzopyran 과 chiral chromanol ring 이 fused 되어 있는 구조적 특징을 가지고있다. Pechmann reaction 으로 얻어진 coumarine 에 2-methylbutyne 을 alkylation 하고 cyclization 을 하여 chromene ring 을 합성하였다. pyranocoumarine 을 1,3,5-trihydroxybenzen 을 출발 물질로 사용하여 5 단계에 걸쳐 총 24.6% 의 수득률로 얻었다. (+)-Calanolide A 의 합성에 관한 본 연구는 pyranocoumarine 을 사용하여 핵심 골격인 tetracyclic core 를 효율적이고 stereoselective 하게 합성하는 방법을 개발하여 이후 비슷한 골격의 다양한 유도체 합성에 응용 될 것이다.
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