Vaccination with recombinant adenoviruses and dendritic cells expressing prostate-specific antigens is effective in eliciting CTL and suppresses tumor growth in the experimental prostate cancer

Abstract

Prostate cancer is currently the most commonly diagnosed cancer and the second leading cause of cancer-related death in men in the US. Immunological approaches may provide an alternative option for prevention and treatment of prostate cancer, since the malignant cells overexpress many unique antigens that can be targeted by immune cells. To develop vaccine candidate against prostate cancer using mouse model, I constructed three recombinant adenoviruses expressing prostate-specific membrane antigen (PSMA), prostate stem cell antigen (PSCA) and six-transmembrane epithelial antigen of the prostate (STEAP), that were specifically upregulated in the TRAMP-C1 cancer cell line as well as the orthotopic murine prostate cancer. Male C57BL/6 mice were immunized by intravenous injection of these recombinant adenoviruses and subsequently by subcutaneous injection of dendritic cells pulsed with TRAMP-C1 cell lysate. After subcutaneous challenge with TRAMP-C1 cells, tumor growth was significantly delayed in the immunized mice compared to the control group. Surprisingly, high levels of STEAP-specific CD8 T cell responses were detected using MHC I tetramers in the peripheral blood and the spleen, which is inversely correlated with tumor growth in tumor-challenged mice. The therapeutic effect of our vaccine regimen was also accessed and therapeutic vaccination induced significant delay in growth of established tumors. Together, my results suggest that STEAP is a good immunologic target against prostate cancer and our vaccine regimen successfully elicits effective tumor-specific CD8 T cell responses and suppresses tumor growth. Further study will improve the efficacy of our vaccine candidate and could be applied for the human disease in the future.;전립선 암은 최근 미국 남성에게 가장 흔하게 발병하는 암 중 하나이며 암으로 인한 사망률이 미국에서 2번째로 높다. 전립선 암은 면역 세포에 의해 인식되는 특정 항원을 과발현 하기 때문에 전립선 암에 대한 면역학적인 접근이 시도되고 있다. 동물 모델을 이용하여 전립선 암에 대한 백신 후보물질을 발견하기 위하여 재조합 아데노바이러스 벡터를 제작하였다. 설치류의 전립선 암뿐만 아니라 TRAMP C1 cell line에서도 발현하는 전립선 암 특이적 항원인 prostate-specific membrane antigen (PSMA), prostate stem cell antigen (PSCA) 및 six-transmembrane epithelial antigen of the prostate (STEAP) 을 각각 재조합 아데노바이러스 벡터에 넣었다. 수컷 C57BL/6 mice에 재조합 아데노바이러스로 정맥주사하고 면역 반응을 극대화 하기 위해 TRAMP C1 세포 lysate을 항원으로 자극한 수지상세포를 피하주사 하였다. 그리고 mouse 모델에서 전립선 암을 유발할 수 있는 TRAMP C1 세포를 피하 주사하여 인위적인 암을 만들었다. 그 결과 백신을 맞은 mouse에서 백신을 맞지 않은 mouse에 비해 암의 진행이 현저하게 저하되었다. 또한 STEAP에 특이적인 CD8 T 세포 반응이 비장뿐만 아니라 말초 혈관에서도 높게 나타났다. 이는 테트라머를 이용하여 말초 혈관에서 측정한 CD8 T 세포 반응이 높을수록 암을 더 잘 억제하는 것으로 관찰되었다. 또한 이러한 백신 처방은 이미 암이 생긴 후에 투여하였을 때에도 투여하지 않은 그룹과 비교하였을 때 암의 진행이 느려지는 치료 효과가 있었다. 따라서 위의 결과들을 종합해 보았을 때 STEAP은 전립선 암에 있어 좋은 면역학적 표적이 되며 이 실험에 사용한 백신 처방은 효과적으로 CD8 T 세포 반응을 유도하여 암의 진행을 낮춰준다. 나아가 이 백신 처방의 효능을 증진시키고 보안한다면 사람의 전립선 암에도 적용할 수 있을 것이다.