Construction and Evaluation of CoQ_(10) Transdermal Delivery Systems based on Clinical Pharmacokinetics of Oral CoQ_(10) Formulations

Abstract

미토콘드리아의 내막에서 자연적으로 생성되는 Coenzyme Q (CoQ)는 비타민과 비슷하지만 인체에서 만들어지므로 비타민이라 불리지 않는다. 사람과 그 밖의 포유류에서 주로 존재하는 물질은 coenzyme Q10 (CoQ_(10)) 이라 불린다. CoQ_(10)은 일반적으로 성인에게서 0.5-1.5 g 정도 존재하는 것으로 알려져 있고 일일 용량은 15-100 mg 이다. CoQ_(10)의 흡수는 용출율, 음식섭취 그리고 약물의 투여 용량, 기간 제형에 의해 많은 영향을 받고 CoQ_(10) 섭취시의 낮은 흡수율은 물에서의 낮은 용해도와 큰 분자량 때문이다. 따라서 본 연구는 현재시판중인 제제의 임상약물동태를 파악하고 용출 연구 결과와의 상관성을 규명하며 아울러 다른 투여 경로로의 모색을 위해 이루어졌다. 또한 대체 경로로서의 경피흡수제제 가능성을 모색하기 위해 용액처방과 감압접착제를 이용한 처방을 바탕으로 투과양상을 연구하였다. 최적의 TDS를 만들기 위해 유수분배계수 (Pc), 단일용제와 공용제를 사용했을 때의 투과속도, DGME-PGML 공용제와 지방산을 함께 사용했을 때의 투과속도 증가를 연구하였다. CoQ_(10)의 물에서의 용해도는 매우 낮았고 사용한 용제 중 PGML에서의 용해도가 26.41 mg/mL로 가장 높았으며 IPM, n-octanol, chloroform을 사용하였을 때의 유수분배계수는 각각 34.10 ± 10.91, 26.74 ± 17.29 과 174.4 ± 13.60 이었다. 두 가지 시판경구제제의 임상약물동태를 측정한 결과 한 제제에서는 투약 후 약물의 농도가 증가하지 않았고 다른 제제에서는 투약 후에 약물농도가 증가하였다. 증가한 제제의 경우 약물투여 후의 혈중농도에서 내인성으로 존재하는 농도를 뺀 값을 바탕으로 시간에 따른 혈중농도곡선을 얻은 결과 AUC와 반감기는 각각 11.51 ± 5.76 μg ? hr/mL과 21.7시간으로 나타났고 최고혈중농도는 0.32 ± 0.1 μg/mL으로 7.9시간에 도달하였다. 용액처방에 있어 단일용제를 사용했을 경우 flux가 DGME, EA, IPA에서 각각 90.14 ± 3.386, 126.4 ± 56.79 그리고 116.1 ± 4.130 μg/㎠/hr로 높은 수치를 나타내었다. DGME-PGMC 공용제를 사용했을 경우 flux가 DGME 단일용제를 사용했을 경우보다 낮았고 반면 DGME-PGML (3:2) 공용제를 사용했을 경우의 flux는 DGME나 PGML 단일용제 사용시보다 높은 91.08 ± 26.97 μg/㎠/hr 이었다. PG-OA1 공용제 사용시에도 각각의 단일용제 사용시보다 높은 flux를 나타내었다. 높은 투과 flux를 보인 DGME-PGML (3:2)를 사용하였고 여기에 지방산을 첨가한 용매를 사용한 경우 linoleic acid와 oleic acid 3%에서 각각 115.9 ± 22.13 과 109.8 ± 19.42 μg/㎠/hr 그리고 caprylic acid 3과 10% 에서 각각 108.7 ± 5.95 과 100.2 ± 27.71 μg/㎠/hr로 공용제만 사용했을 때보다 flux가 증가했다. 이와는 달리 감압접착제를 사용한 처방에서는 lauric acid 6%와 linoleic acid 10%에서 각각 9.31 ± 2.66와 9.20 ± 1.26 μg/㎠/hr로 가장 높은 수치를 나타냈고 linoleic acid 3%와 oleic acid 6%에서는 8.47 ± 0.30 and 8.47 ± 0.37 μg/㎠/hr로 비교적 높은 수치를 나타내었다. 이 수치는 CoQ_(10)의 일일 용량을 바탕으로 계산한 flux인 8.3 μg/㎠/hr보다 높은 값이었다. 또한 용액과 감압접착제의 투과 증가 양상이 다른 것을 알 수 있는데 이는 경피흡수제제를 만들 때 첨가한 아크릴 공중합체인 감압접착제가 약물의 확산과 용해도에 영향을 주었기 때문이라 생각된다. 이 결과들을 바탕으로 DGME-PGML(3:2) 공용제에 지방산 6%를 첨가하여 만든 경피흡수제제를 쥐에게 적용하여 혈중 농도를 측정한 결과 48시간에서 경구 투여 시 40.46 ng/mL가 혈중에서 검출되었고 TDS중에서는 oleic acid 첨가 시 35.41 ng/mL로 가장 높은 수치를 나타내었다. 이러한 연구 결과를 통해 CoQ_(10)의 경피흡수제제의 가능성이 상당히 모색되었으므로 제제화에 있어 최적화를 위한 더 많은 연구가 필요하다고 생각된다.;Coenzyme Q (CoQ), synthesized in the mitochondrial inner membrane is a naturally occurring compound with properties similar to those of vitamins but not considered a vitamin because it is synthesized in the body. Mainly, humans and a few other mammalian species have coenzyme Q10 (CoQ_(10)). The total body pool of CoQ_(10) is estimated to be approximately 0.5-1.5 g in a normal adult. CoQ_(10) is available as dietary supplement in strengths generally ranging from 15 to 100 mg. The CoQ_(10) concentrations are dependent on the dissolutions, food intake, and dosage, duration and formulation of drugs. The absorption of dietary CoQ_(10) is slow and very limited because of hydrophobicity and large molecular weight. Therefore, this study aimed to characterize pharmacokinetics of CoQ_(10) products on the market and examine the correlation between dissolution and pharmacokinetics of CoQ_(10). In addition, for investigating alternative administration route, we studied the feasibility of CoQ_(10) transdermal delivery system (TDS). We conducted experiments of physicochemical properties of CoQ_(10) such as solubility, partition coefficient (Pc), and dissolution. Two commercial products were employed for the pharmacokinetic characteristics of CoQ_(10) in healthy volunteers. To develop TDS, in vitro permeation tests were performed using solution and pressure-sensitive adhesive (PSA) formulation; formulations with high permeation flux were used for in vivo pharmacokinetic study of TDS. The solubility in water was very low, while propylene glycol monolaurate (PGML) showed relatively high solubility of 26.41 mg/mL. Pc between isopropyl myristate (IPM), n-octanol, and chloroform, and water were 34.10 ± 10.91, 26.74 ± 17.29 and 174.4 ± 13.60, respectively. In the study of clinical pharmacokinetics by oral administration of two commercial products, the plasma concentration after administration of one product was not higher than the intrinsic level. On the contrary, in the other product, considerably higher concentrations were obtained. From the adjusted concentration-time curve, the AUC and t1/2 were calculated to be 11.51 ± 5.76 μg ? hr/mL and 21.7 hr respectively. A mean Cmax of 0.32 ± 0.1 μg/mL was obtained at 7.9 hr. Among incorporate vehicles, high flux was observed with diethylene glycol monoethyl ether (DGME), ethyl alcohol (EA) and isopropyl alcohol (IPA), which were 90.14 ± 3.39, 126.4 ± 56.79 and 116.1 ± 4.13 μg/㎠/hr, respectively. With the addition of PGML to DGME at 40% concentration, the highest permeation flux of 91.08 ± 26.97 μg/㎠/hr was obtained. The further addition of linoleic acid and oleic acid at 3% concentration to DGME-PGML (3:2) solvent increased permeation flux, which were 115.9 ± 22.13 and 109.8 ± 19.42 μg/㎠/hr, respectively. The optimal fluxes from formulated TDS were observed with DGME-PGML (3:2) containing lauric acid at 6% and linoleic acid at 10%, which were 9.31 ± 2.66 and 9.20 ± 1.26 μg/㎠/hr, respectively. Also, the addition of 3% linoleic acid and 6% oleic acid to DGME-PGML (3:2) revealed relatively high permeation rates of 8.47 ± 0.30 and 8.47 ± 0.37 μg/㎠/hr, respectively. These rates are higher than the ideal daily flux of 8.3 μg/㎠/hr based on daily dosage. The blood concentration from formulated TDS containing DGME-PGML (3:3) with 6% oleic acid was 35.41 ng/mL at 48 hr after application whereas it was 40.46 ng/mL after oral administration. Based on the results, it was speculated that CoQ_(10) TDS could be feasible even though further study is required.