Stereoselective Synthesis of 2'-C-Substituted-cyclopropyl-Fused Carbanucleosides as Potential Anti-RNA Agent

Abstract

The only therapeutic option to treat RNA viruses such as, hepatitis C virus (HCV) and respiratory syncytial virus (RSV) is the nucleoside analogue ribavirin. To discover new anti-RNA viral agent, a number of nucleoside and non-nucleoside derivatives have been synthesized. Among these, 2'-C-methyladenosine (4) and 2'-C-methylguanosine (5) were discovered as potent HCV inhibitors (EC50 = 0.26 μM and 3.5 μM, respectively) in a cell-based HCV replicon assay. These compounds are reported to display a strong preference for a Northern C3′-endo conformation. On the basis of this conformational information, the cyclopropyl-fused analogues which take the Northern C3′-endo conformation 6-9 were designed. Stereoselective synthesis of 2′-C-methyl and 2′-C-methylene-cyclopropyl-fused carbanucleosides were accomplished via stereoselective cyclopropanation, regioselective cleavage of the isopropylidene group, stereoselective Grignard reaction, and Wittig reaction.;인체에 치명적인 영향을 주는 많은 RNA 바이러스 관련 질환이 있지만 현재까지도 많은 치료제가 개발되지 못하고, 항바이러스 치료제인 Ribavirin에 전적으로 의존하는 것을 알 수 있다. 대표적인 RNA 바이러스 질환인 C형 간염에 대한 항바이러스제로 많은 뉴클레오사이드와 비 뉴클레오사이드 유도체가 합성되었다. 이들 가운데 2′-C-methyladenosine (4)과 2′-C-methylguanosine(5)이 cell-based HCV replicon assay에서 효과있는 C형 간염 바이러스 저해제 (각각 EC_(50) = 0.26과 3.5 μM)로 알려져 있다. 두개의 화합물은 입체적으로 northern C3′-endo의 입체배치를 한다고 알려져 있다. 이러한 화합물의 입체학적 자료를 바탕으로 cyclopropyl-fused carbanucleoside 유도체 6-9번 화합물을 합성하고자 하였다. 6번과 7번 화합물은 합성하였으나 8번과 9번 화합물은 만들어지지 않았고 예상과는 다른 10번 화합물을 얻었다. 이 논문에서 합성한 cyclopropyl-fused nucleoside 화합물들은 4번과 5번 화합물과 유사한 northern C3′-endo의 입체배치를 나타내고 있다. 2′-C-methyl 과 2′-C-methylene-cyclopropyl-fused carbanucleoside의 합성의 주요 반응 단계로는 입체 선택적 cyclopropanation, isopropylidene 기의 선택적 탈리, 입체 선택적 Grignard reaction, wittig reaction 그리고 cyclic sulfate chemistry를 이용한 축합반응과 Mitsunobu condensation이다.