SAS 프로그램을 이용한 생물학적 동등성 시험

Abstract

생물학적 동등성 시험이란 동일유효성분을 함유한 동일 투여경로의 두 제제가 생체이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해 실시하는 생체 내 시험이다. 본 논문에서는 2×2를 비롯하여 4×2 , 2×3 , 2×4 그리고 더 나아가서 제제의 종류가 2개 이상인 경우의 Crossover design에 대한 생물학적 동등성 시험을 SAS 통계 프로그램의 PROC MIXED, PROC GLM 등의 절차를 통해서 수행하는 방법을 고찰해보고자 한다. 2×2 Crossover design의 경우에는 각 subject에 따른 AUC의 변화량을 눈으로 확인할 수 있도록 그래프를 그리는 프로그램과 투여한 약에 따라 각 group간의 AUC의 평균값의 변화량을 그리는 프로그램을, 그리고 PROC MIXED 프로시져를 이용해 신뢰구간 값을 구하는 방법을 제시하였다. 또한, PROC GLM을 이용하여 신뢰구간 값을 구할 수 있는 방법과 이 PROC GLM 프로그램의 일부를 이용하여 기본 가정이 위배될 경우, 즉 오차의 정규성 가정이 위배될 경우의 비모수적 프로그램을 제시하였다. 이 오차의 정규성 가정 여부를 검정하기 위한 프로그램도 함께 제시하였다. 2×2에서 더 나아가 sequence가 2가 아닌 4인 4×2 Crossover design의 경우도 신뢰구간 값을 구하는 PROC MIXED 프로그램을 개발하였다. 여기서 2×2 와 달라지는 점은 2×2 에서는 sequence effect와 교락되어 있었던 잔류효과를 고려해주어야 한다는 것이다. 이 잔류효과를 고려해주기 위해서는 새로운 변수가 필요한데, 이 변수를 생성하는 방법을 제시하고, 이 변수를 포함하여 PROC MIXED를 적용하는 방법을 제시하였다. period가 3이고 sequence가 2인 경우인 2×3 crossover design과 group이 2 그룹으로 나뉘고 period가 4인 경우인 2×4의 경우에도 같은 PROC MIXED 절차를 통해 신뢰구간값을 구할 수 있음을 보여주고, 마지막으로 시험약이 한가지 이상인 경우에도 적용됨을 보여주었다. 마지막의 시험약이 한가지 이상인 경우가 실질적으로 가장 빈번한 경우일 것이다.

;Test in bioequivalence is an internal biological test to verify bioavailability of two or more formulations are statistically equal. In the main findings, the process of test in bioequivalence will be validated through PROC MIXED, PROC GLM of SAS, the statistical package, in case of 2×2, 4×2 , 2×3 , 2×4 as well as Crossover design of more than two treatment. In terms of 2×2 Crossover design, a program to draw differences of AUC according to each subjects, a program to draw gaps between different groups of AUC means according to injected medicine and a way to ascertain confidence level through PROC MIXED procedure was suggested. Moreover, along with a process to calculate confidence level with PROC GLM, the nonparametric program was also carried out in this research, in cases when basic hypothesis was rejected from part of the PROC GLM Program. That is when assumption of normality in error was rejected. Further more, the program to validate the assumption was also shown in the study. The PROC MIXED program was developed to enable the calculation the confidence level of 4×2 Crossover design which has sequence 4 not 2. This is a study of one step forward, than 2×2. The difference here, between 2×2 is that the carryover effect should be considered which was confounding with sequence effect. To consider the carryover effect, a new variable is needed. This research also suggested a way to produce a new variable and a procedure to apply PROC MIXED including a new variable. Finally, the study will indicate a way to calculate confidence level through PROC MIXED in cases 2×3 crossover design which the period is 3, sequence is 2 and 2×4 which the period is 4 and a group divides to 2. This suggestion applies also when the test solution was more than one. Most usual cases will be the last case in reality.