대장암 환자에서 Insulin-like Growth Factor-1과 Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3에 관한 연구

Abstract

대장암은 일반적으로 선진국에서 높은 발생빈도를 보이며 우리나라에서도 최근에 그 빈도가 점차 높아지고 있다. 이에 따라 대장암에 대한 관심이 점차 높아지고 있으나 아직까지 대장암 환자에서 사용되고 있는 예후인자는 매우 한정되어 있다. 성장호르몬의 중요한 매개인자인 Insulin-like growth factor-1(IGF-1)은 종양세포증식을 촉진하고 세포고사를 억제하여 대장암, 유방암, 전립선암등의 발암현상과 관련이 있다고 알려져 있으며 몇 개의 역학적인 연구결과 IGF-1과 IGFBP-3가 대장암 발생의 위험인자로 이용될 수 있는 가능성을 보여주고 있으나 이와 상반된 연구 결과도 보고되고 있다. 또한 IGF-1은 영양상태의 영향을 받아 지속된 영양결핍이 있거나 심한 전신 질환이 있는 경우 감소된다는 보고도 있다. IGF-1의 생물학적 활성도를 조절하는 Insulin-like Growth Factor Binding Protein(IGFBP)은 여섯 종류가 있으며 그 중 가장 중요한 IGFBP는 IGFBP-3로 이는 혈액 내의 90%이상의 IGF-1과 결합하여 IGF-1의 조직내로의 유입을 조절함으로써 IGF-1에 의한 종양발생을 억제한다. 본 연구에서는 2001년 3월부터 2002년 6월까지 이화의료원에서 조직학적으로 확진된 49명의 대장·직장암 환자와 정상대조군 37명을 대상으로 치료전 혈청 IGF-1과 IGFBP-3를 측정하여 비교하고 혈청내 IGF-1과 IGFBP-3 농도에 따른 대장·직장암 환자의 생존 분석을 통하여 예후에 미치는 영향에 관해 알아보고자 하였다. IGF-1과 IGFBP-3의 측정은 enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)방법을 이용하였고 대상 환자군의 임상기록을 검토하여 진단당시의 병기와 전이여부, 그리고 생존기간을 조사하였다. 대장·직장암 환자에서 IGF-1은 26.6±2.7 ng/mL로 52.0±4.7 ng/mL인 정상대조군에 비해 통계학적으로 유의하게 IGF-1의 농도가 낮았으며(p<0.001), IGFBP-3의 농도도 대장·직장암 환자에서 1,057±96 ng/mL로 정상대조군의 1,521±141 ng/mL에 비해 유의하게 낮았다(p=0.006). 대상 환자군을 대장암군과 직장암군으로 구분하였을 때 대장암 환자 37예(75.5%)에서 혈청내 IGF-1의 농도는 26.9±3.4 ng/mL로 직장암 환자 12예(24.5%)의 25.6±3.4 ng/mL와 통계학적으로 유의한 차이가 없었으며(p=0.839) IGFBP-3는 대장암 환자에서 949±71 ng/mL로 직장암 환자의 1,395±318 ng/mL에 비해 유의하게 낮았다(p=0.045). 대장·직장암 환자에서 TNM병기에 따른 혈청내 IGF-1과 IGFBP-3의 농도는 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 또한 IV기 대장·직장암 환자 중 간전이가 있었던 13예(72.2%)에서 혈청내 IGF-1의 농도는 18.4±2.4 ng/mL로 간전이가 없었던 나머지 5예(27.8%)의 28.2±5.6 ng/mL 보다 낮은 경향을 보였으며(p=0.076), IGFBP-3도 간전이가 있었던 군에서 856±91 ng/mL로 간전이가 없었던 군의 1,204±245 ng/mL 보다 낮은 경향을 보였으나 통계학적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.113). IGF-1/IGFBP-3의 비를 대장·직장암 환자와 정상대조군을 비교하였을 때 대장·직장암 환자에서 0.031±0.024로 정상대조군의 0.043±0.035 보다 낮은 경향을 보였으나 통계학적 유의성이 없었고(p=0.050) 병기에 따른 차이도 없었다(p=0.639). 대장·직장암 환자의 생존분석 결과 IGF-1의 평균값인 26 ng/mL을 기준으로 두 군으로 분류하였을 때 IGF-1의 농도가 26 ng/mL이하 인 군에서 통계학적으로 의미있게 생존율이 낮았다(p=0.005). 또한 IGFBP-3의 평균값인 1,500 ng/mL을 기준으로 두 군으로 분류하였을 때 IGFBP-3의 농도가 1,500 ng/mL보다 낮은 군에서 생존율이 낮은 경향을 보였으나 통계적 유의성은 없었다(p=0.215). ;The colorectal cancer is frequently diagnosed cancer in developed countries and recently, its prevalence is increasing in Korea. However, the available tumor markers and the prognostic factors are limited. The Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) plays an important role in cell proliferation and antiapoptosis. Several epidemiologic studies have been shown that increased IGF-1 is correlated with an increased risk for developing colon, breast, and prostate cancer. However, in the presence of severe systemic disease or chronic nutritional deprivation, hepatic IGF-1 syntheses are decreased. Circulating IGF-1 is predominantly bound to insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3), and its peripheral activity is thus mediated via its binding proteins. IGFBP-3 binds to the IGF-1 and suppresses the growth of the cancers. The objectives of this study is to compare serum IGF-1 and IGFBP-3 levels of colorectal cancer patients with normal population and to address the relationship between serum levels of IGF-1 and IGFBP-3, and the clinical outcome of colorectal cancer patients. From March 1st, 2001 to June 30th, 2002, 49 pathologically diagnosed colorectal cancer patients (M : F=30 : 19, median age 61 years) and 37 controls were enrolled. The pretreatment serum IGF-1 and IGFBP-3 levels were measured with enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA, R&D Systems Inc., Minneapolis. MN). We compared IGF-1 and IGFBP-3 levels between two groups and determined the prognostic value in colorectal cancer patients. The serum IGF-1 levels of colorectal cancer patients were significantly lower than that of normal control (26.6±2.7 vs. 52.0±4.7 ng/mL, p<0.001) and the serum IGFBP-3 levels of the colorectal cancer patients were also lower than normal control (1,057±96 vs. 1,521±141 ng/mL, p=0.006). The serum IGF-1 levels of colon cancer patients and rectal cancer patients were not different (26.9±3.4 vs. 25.6±3.4 ng/mL, p=0.839), and the serum IGFBP-3 levels of the colon cancer patients were significantly lower than that of the rectal cancer patients (949±71 vs. 1,395±318 ng/mL, p=0.045). The serum IGF-1 and IGFBP-3 levels were not correlated with TNM stages. Among stage IV colorectal cancer patients, although it was not statistically significant, the serum IGF-1 levels of the 13 patients(72.2%) who had liver metastasis were lower than that of the 5 patients without liver metastasis (18.4±2.4 vs. 28.2±5.6 ng/mL, p=0.076), and the serum IGFBP-3 levels of the patients who had liver metastasis were lower than that of the patients without liver metastasis (856±91 vs. 1,204±245 ng/mL, p=0.113). The serum IGF-1/IGFBP-3 ratio of colorectal cancer patients were lower than that of normal control (0.031±0.024 vs. 0.043±0.035), but it was not statistically significant (p=0.050). The serum IGF-1/IGFBP-3 ratio of colorectal cancer patients were not correlated with TNM stages. The patients who had lower serum IGF-1 levels (<26.6 ng/mL) showed statistically significant poor overall survival (p=0.005). The patients who had lower serum IGFBP-3 levels (<1,500 ng/mL) showed poor tendency of overall survival, but it was not statistically significant (p=0.215). In conclusion, the serum IGF-1 levels and IGFBP-3 levels were lower in colorectal cancer patients than normal population and advanced colorectal cancer patients with lower IGF-1 showed poor overall survival. Further studies in a larger patient population with homogenous stage group should be performed in order to investigate this relationship.