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Synthesis of LysoPC derivatives and synthesis of Por/PLL/DMB

Synthesis of LysoPC derivatives and synthesis of Por/PLL/DMB
Issue Date
대학원 분자생명과학부
이화여자대학교 대학원
본 논문은 part A와 part B 두 부분으로 구성되어 있다. Part A는 항진균적 생리 활성을 지닌 phospholipid 유도체의 전합성에 관한 내용이고, part B는 electron transfer 펩타이드 연구를 위한 Por/PLL/DMB의 합성에 관한 내용이다. Part A : 녹용으로부터 추출된 lysophosphatidylcholine 화합물들은 항진균적 생리 활성이 나타나지만, 기존 시판되고 있는 항진균 치료제에 비해 그 효능이 낮게 나왔다. 본 연구에서는 더 좋은 항진균 치료제를 개발하고자 하여 추출된 화합물의 유도체를 새로이 design하여 합성하였다. 출발 물질로는 아미노산인 L-serine과 enatiomer인 D-serine을 선택하여 methyl esterification과 amide bond formation을 시켜주었다. Phosphatidylcholine을 도입하기 위해 ethylene chlorophosphite을 사용하여 phospholylation을 시켜주고, amination을 하여 원하는 phosphatidylcholine moiety를 갖는 (R)-NALPCE과 (S)-NALPCE를 각각 enantioselective 하게 합성, 연구할 수 있었다. 이들은 각각 총 6 단계, 11%와 12%의 수득률로 합성할 수 있었고, 각각의 [α] 값은 -8.4˚와 +8.8˚으로 얻을 수 있었다. 또한, 각각의 (R)-NALPCE과 (S)-NALPCE으로부터의 reduction을 통해 (R)-NALPC과 (S)-NALPC를 각각 enantioselective 하게 합성, 연구할 수 있었다. 이들은 각각 총 7 단계, 6%의 수득률로 합성 할 수 있었고, 각각의 [α] 값은 +5.3˚와 -5.3˚으로 얻어졌다. 결론적으로 sn-1 위치에 methyl ester 또는 hydroxyl group, sn-2 위치에는 N-stearoyl amide, 그리고 sn-3 위치에는 phosphatidylcholine을 가지고 있는 phospholipid를 enantioselective하게 합성에 성공하였다. 이 유도체들은 추출물보다 좋은 항진균적인 생리 활성 가진 것으로 나타났다. Part B : 생리적인 조건에서 분자 구조가 변함에 따라 형광 특성이 변하는 전자 전달(Electron Transfer) 시스템을 design하여 합성하였다. 일반적으로 electron transfer(ET)는 fluorophore와 quencher 사이의 거리가 10A˚내외에서의 donor-acceptor 거리 측정에 사용한다. 이것을 이용하면 지금까지 systematic한 연구가 시도된 바가 많지 않은 다양한 peptide의 형상 구조에 따른 전자 전달 메커니즘을 규명할 수 있을 것으로 기대된다. ET peptide의 예로서 간단한 α-helical turn 구조의 depsipeptide인 L-proline-L-lactate-L-lactic acid(PLL)를 design하여 fluorophore로서 porphyrin을, PLL의 다리에 의한 folding 구조 끝자락에 연결된 quencher로서는 2,5-dimethoxybenzylamine을 선택하였다. tBoc-L-proline을 출발물질로 peptide coupling과 hydrolysis를 하여 전체 6단계 15%의 수득률로 Por/PLL/DMB를 성공적으로 합성하였다.;Part A : Lysophosphatidylcholine (LysoPC) compounds from deer antler showed antifungal activities. LysoPC compounds, isolated phospholipid from deer antler, were demonstrated the hyphal transition suppressing activity, but these were not effective as compared with existing antifungal agents. In this study, we designed and synthesized the derivatives of LysoPC. Synthesis began with L-serine and its enantiomer D-serine. After formation of methyl ester, primary amine was converted to N-stearoyl amide by amide bond formation with stearic acid. Insertion of the phosphatidylcholine (PC) moiety was performed by the following sequential reactions: P(III) oxidation, ring opening, hydrolysis, and amination. After all, we synthesized (R)-N-acyllysophosphatidylcholine Ester (NALPCE) and (S)-NALPCE in overall 11% and 10% yields in six steps, enantioselectively. (R)-N-acyllysophosphatidylcholine (NALPC) and (S)-NALPC were synthesized by reduction from (R)- NALPCE and (S)-NALPCE overall 6% yields in seven steps, enantioselectively. In conclusion, phospholipid derivatives were designed and synthesized, the methyl ester or the hydroxyl group at the sn-1 position, the N-stearoyl amide at the sn-2 position, and phosphatidylcholine at the sn-3 position, enantioselectively. These derivatives displayed the better hyphal transition suppressing activity than isolated compounds. Part B : Porphyrin-depsipeptide-dimethoxybenzylamide has been used to study for conformation-activity relationships of biologically active peptide. Synthesis of a porphyrin donor linked to a dimethoxybenzylamide acceptor via a three residue depsipeptide, L-proline-L-lactate-L-lactate (PLL) has been investigated to study the effect of a protein folding interaction on electron transfer rates through a protein medium. Porphyrin/4(L-proline-L-lactate-L-lactate)/4dimethoxybenzylamide(Por/PLL/DMB) has an α-helical structure. These depsipeptides are homologues of peptides in which some of the backbone amide linkages are replaced by esters. The synthesis of Por/PLL/DMB began with commercially available ^(t)Boc-L-proline. The standard procedure of peptide coupling reaction was applied for the synthesis of Por/PLL/DMB, using DCC and HOBt. First, a carboxylic acid part is activated by appropriate peptide coupling reagent, and then reacted with amine part to make a desired peptide.
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