한국인 다낭성난소증후군 환자의 표현형과 유전형

Abstract

연구목적: 고안드로겐혈증과 배란이상이 특징인 다낭성난소증후군은 인슐린저항성이 동반되어 나타나는 특징으로 인하여 최근에는 대사증후군의 한 범주로 생각된다. PCOS는 가임여성의 5-10%에 이환된 가장 흔한 내분비 질환임에도 불구하고 현재 국내 PCOS 환자의 실태 및 임상적 표현형, 유전적인 소인이나 원인에 대한 연구는 되어있지 않다. 저자는 본 연구를 통하여 한국 PCOS 환자에서 임상 소견과 호르몬 및 대사적 특성을 포함한 표현형을 분석하고, 인슐린저항성 및 심혈관 질환과 연관된 물질인 세포내 칼슘, hsCRP 및 adiponectin의 변화 관찰을 통하여 이들의 PCOS에서 병인으로서의 역할을 분석하며, calpain-10, adiponectin, ghrelin 유전자다형성을 분석하여 PCOS와 관련된 유전자형을 규명하고자 하였다. 연구대상 및 연구방법: 1990년 NIH conference 기준에 의해 진단한 PCOS 환자와 정상월경주기를 가진 건강한 여성 대조군을 대상으로 하였다. 체지방 분포 양상은 신체계측과 복부 전산화 단층촬영에 의한 내장지방의 측정으로 평가하였다. 대조군은 초기 난포기에, PCOS 환자는 임의로 선정한 날에 혈액 검사를 하였으며, 8시간 이상 공복 후에 생식호르몬, 혈당과 지질을 포함한 대사성 지표와 세포내 칼슘, adiponectin, hsCRP를 측정하였다. 정상혈당 고인슐린 클램프 검사와 75g 경구 당부하 검사로 내당능 상태, 인슐린감수성과 분비능을 평가하였다. PCOS의 중요한 병인인 인슐린저항성과 연관된 유전자 중 calpain-10, ghrelin, adiponectin을 선택하여 유전자다형성을 분석하였다. 연구결과: 1) 표현형: PCOS 환자 중 비만 환자가 35.2%, 정상체중 환자가 64.8%이었고, 조모증은 9.3%로서 서구 환자에 비하여 비만과 조모증의 빈도가 낮았다. PCOS 환자에서 NCEP-ATP III 진단기준에 의한 대사증후군의 유병율은 9.5%였다. 2) 대사적특징: 비만한 PCOS 환자에서 중성지방은 대조군에 비해 높았고, 고밀도콜레스테롤은 대조군과 정상체중 PCOS 환자에 비해 낮았으나(p<0.05), 체중을 보정한 후에는 통계적 유의성은 없었다. 인슐린저항성 및 심혈관질환의 위험과 연관된 혈중인자인 세포내 칼슘은 비만한 PCOS 환자와 정상체중 PCOS 환자 모두에서 대조군에 비해 높았고(p<0.05) hsCRP 농도는 비만한 PCOS 환자에서 대조군에 비해 높았다(p<0.05). Adiponectin은 비만한 PCOS 환자에서 대조군과 정상체중 PCOS 환자에 비해 낮았으나(p<0.05), 체중을 보정한 후에는 유의한 차이가 없었다. 3) 인슐린감수성 및 분비: 인슐린감수성의 지표인 M-value는 비만한 PCOS 환자와 정상체중 PCOS 환자 모두에서 대조군에 비해 낮았고(p<0.01), 이는 체중을 보정한 후에도 통계적으로 유의하였다. 공복혈당과 75g 경구당부하 2시간 후에 측정한 인슐린은 PCOS 환자에서 대조군에 비해 높았다(p<0.05). 4) 유전자형에 따른 표현형: Calpain-10의 UCSNP-43, UCSNP-19, UCSNP-63 유전자형과, haplotype combination, ghrelin 유전자형의 분포는 PCOS 환자와 대조군 사이에 차이가 없었다. PCOS 환자에서 대조군에 비해 adiponectin의 유전자 TG형의 빈도가 유의하게 높았고, TT와 GG형이 유의하게 낮았다. GG 유전자형을 가진 PCOS 환자에서 insulinogenic index와 중성지방이 TT 나 TG 유전자형을 가진 환자에 비해 유의하게 높았고 이는 체중으로 보정한 후에도 유의한 차이를 보였다. 결론: 한국인 PCOS 환자는 서구인에 비해 비만과 조모증의 빈도가 낮고 대사증후군의 유병율도 낮으나, 인슐린저항성이 현저하고 이상지혈증이 있었다. 인슐린저항성 및 심혈관 질환과 연관된 물질인 세포내 칼슘과 혈중 hsCRP 농도는 증가되어 있었으며, adiponectin 은 감소되어 있어 이들이 인슐린저항성의 발생이나 심혈관질환의 위험 증가에 역할을 할 가능성이 있었다. PCOS 관련 유전자형 분석에서 adiponectin의 유전자 변형은 PCOS의 발생 및 인슐린저항성과 이상지혈증 등 대사이상과 연관될 수 있다고 생각되었으나 향후 보다 많은 수의 PCOS 환자를 대상으로 이 유전자 변형이 실제 병인 유전자인지 확인해야 할 것이다. ;Object: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is characterized by hyperandrogenism and chronic anovulation and nowadays is considered as a variant of metabolic syndrome due to its clinical features associated with insulin resistance. PCOS is an exceptionally common disorder of premenopausal women, but it has not been intensively studied with respect to prevalence, phenotype, and genotype in Korea. The author performed this study to determine the phenotypes which include clinical, hormonal and metabolic characteristics and genotype in Korean PCOS. Soluble mediators such as intracellular calcium, highly sensitive c reactive protein (hsCRP) and adiponectin which are related to insulin resistance and risk for cardiovascular disease were also measured to clarify their pathophysiologic role in development of characteristic features of PCOS and polymorphism of genes for calpain-10, adiponectin and ghrelin were analyzed as a part of searching candidate genes responsible for development of PCOS. Method: Women with PCOS who were diagnosed based on 1990 NIH conference criteria and normal cycling healthy women were recruited. Body fat distribution patterns were assessed by anthropometric measurement and visceral fat area measured by computed tomogram at the level of umbilicus. Blood sampling was done at early follicular phase after overnight fast and reproductive hormones, metabolic indices such as blood glucose, lipid, intracellular calcium, adiponectin, and hsCRP levels. Insulin sensitivity and secretory function were assessed by euglycemic hyperinsulinemic clamp technique and variable indices derived from results of 75g oral glucose tolerance test. The polymorphism of calpain-10, ghrelin, and adiponectin genes related to obesity, energy expenditure and insulin resistance were analyzed. Results: 1. Phenotypical characteristics: Korean women with PCOS exhibit less obesity(35.2%) and hirsutism(9.3%) than caucasian women with PCOS. The prevalence of metabolic syndrome was 9.5% by NCEP ATP III criteria. 2. Metabolic characteristics: Triglyceride levels were increased in obese women with PCOS compared to control and HDL cholesterol levels were decreased in obese women with PCOS compared to control and normal-weight women with PCOS (p<0.05), but the statistical significance was disappeared after adjusting for body mass index(BMI). Intracellular calcium levels were increased in obese and normal weight women with PCOS compared to control(p<0.05), hsCRP levels were greater in obese women with PCOS compared to control (p<0.05) and adiponectin levels were lower in obese women with PCOS compared to control and normal weight women with PCOS, but there was no statistical significance after adjusting for BMI. 3. Insulin sensitivity and secretion: M value was decreased in obese and normal weight women with PCOS compared to control(p<0.01) even after adjusting for BMI. Fasting glucose and post-glucose challenge 2 hour insulin were increased in obese and normal-weight PCOS compared to control(p<0.05) even after adjusting for BMI. 4. Genotype: The frequency for TG adiponectin genotype was higher and TT and GG genotypes were lower in women with PCOS compared to control (p<0.05). The frequency for each genotype for calpain-10, UCSNP-43, UCSNP-19, UCSNP-63, haplotype combination and ghrelin genes were not different between women with PCOS and control. In PCOS women with GG adiponectin genotype, insulinogenic index and triglyceride levels were significantly greater compared to PCOS women with GG and TT/TG genotypes even after adjusting for BMI. Conclusion : Korean women with PCOS exhibited less obesity and hirsutism, and prevalence of metabolic syndrome was lower than Caucasian patients, but insulin resistance and dyslipidemia were evident. Increase of intracellular calcium and hsCRP and decrease of adiponectin levels suggest their possible role for insulin resistance and risk for cardiovascular disease in PCOS. Adiponectin gene polymorphism might be associated with development of PCOS and responsible for insulin resistance and dyslipidemia in PCOS. But further study is required to confirm the role of this genetic polymorphism in development of PCOS and presentation of its features.