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Synthesis of the Hexapeptide in Chloptosin Halfmer

Title
Synthesis of the Hexapeptide in Chloptosin Halfmer
Authors
이지윤
Issue Date
2004
Department/Major
대학원 분자생명과학부
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Abstract
항암제로 기존에 잘 알려진 paclitaxel(taxol), adriamycin, vinblastin 등은 cultured neoplastic cell에서 세포사멸을 유발한다. 그러나 이와 같은 약물도 인간의 carcinoma cell에서는 세포사멸을 원활하게 일으키지 못하는 경우가 있기 때문에 대부분의 고형암에 대해서는 효과적인 치료제로 쓰이기 어려운 단점이 있다. Umezawa group에 의해 Streptomyces strain MK498-98F의 배양액으로부터 추출된 세가지 물질(polyoxypeptin A, B, chloptosin) 중 하나인 chloptosin은 human carcinoma cell에서도 항암 활성을 나타내어 이러한 한계를 극복할 수 있다. 이러한 chloptosin은 dimeric cyclohexapeptide로 D-valine, (3R)- 과 (3S)-piperazic acid, O-methyl-L-serine, D-threonine, (2S,3aR,8aR)-6-chloro-3a-hydroxy-2,3,3a,8a-hexa-hydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylic acid로 구성되어 있다. Chloptosin을 구성하는 monomer중 (3R)-, (3S)-piperazic acid는 총 4단계, (3R)형 65%, (3S)형 60%의 수득률로 합성했으며 chirality는 α value의 측정으로 확인하였다. 또한 다른 아미노산과의 결합을 위하여 다양한 protecting group을 사용한 piperazic acid 유도체의 합성을 시도하였다. (3R)-과 (3S)-piperazic acid의 N^(1)부분은 Cbz그룹으로 protection 해 주었는데, 이때 N^(2)부분까지 protection 되는 것을 막기 위해 condition 조절에 주의를 기울여야 했다. 또 (3S)-piperazic acid의 경우 N^(2)부분 까지 Fmoc 그룹으로 protection해 주어, 선택적으로 어느 하나의 보호기만 deprotection 함으로써 coupling 반응을 진행시킬 수 있었다. D-threonine와 O-methyl-L-serine의 결합은 DCC, HOBt를 이용하여 수행하였다. 이 dipeptide는 HATU를 coupling agent로, HOAt를 racemization suppressing agent로 사용하여 (3R)-piperazic acid 유도체와 coupling 해 주었다. 이후 (3S)-piperazic acid, D-valine 유도체가 순차적으로 결합되어 pentapeptide linear precursor를 총 10단계, 17% 수득률로 얻을 수 있었다. 이때 piperazic acid 유도체의 입체장애 및 N^(2)부분의 낮은 친핵성 때문에 반응 조건을 조절하여 여러 차례 결합 반응을 시도하였고, 1-chloro-N,N,2-trimethylpropenylamine이라는 chlorinating reagent를 사용함으로써 결합을 성공적으로 수행할 수 있었다. 다음으로 pentapeptide에 6-chloro- pyrroloindoline moiety를 결합시켜 hexapeptide를 합성한 후, Pb/Cd couple을 이용하여 valine moiety의 amino group을 보호하고 있던 Troc 그룹을 deprotection 시켜 거대고리화 반응 직전의 단계까지 반응까지 진행시켰다. 앞으로 6-chloropyrroloindoline moiety의 카르복시산을 보호하고 있던 allyl 그룹을 deprotection 시키고 난 후, 다양한 반응 조건에서의 거대고리화 반응과 여러 보호기의 deprotection을 통하여 chloptosin halfmer의 합성을 완성할 예정에 있다.;Chloptosin was isolated from the culture broth Streptomyces strain MK498-98F in a screen for apoptosis-inducing agents. Many Anticancer agents such as paclitaxel(taxol), adriamycin, vinblastin are known to induce apoptosis in cultured neoplastic cells. However human carcinoma cells are often resistant to apoptosis when treated with these drugs. This phenotype may partly explain the poor therapeutic effect of cancer chemotherapy on most solid tumor. Chloptosin can overcome the limit as presenting anticancer acitivities on human carcinoma cells. The structure of chloptosin is dimeric cyclohexapeptide consisting of D-valine, (3S)-, (3R)-piperazic acid, O-methyl-L-serine, D-threonine, (2S,3aR,8aR)-6-chloro-3a-hydroxy-2,3,3a,8a-hexahydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylic acid. (3R) & (3S) piperazic acid trifluoroacetic acid salts were synthesized in overall yield 65%(3R), 60%(3S) via 4 steps and the chiralities of these piperazic acids are certificated by measurement of α value. We tried to synthesize piperazic acid derivatives with various protecting groups to couple with other amino acids. N^(1) moieties of (3R)- and (3S)-piperazic acids were protected by Cbz(benzyloxycarbonyl) group and N^(2) moiety of (3S)-piperazic acid derivative was protected by Fmoc(9-fluorenylmethylcarbonyl) group. The coupling between D-threonine and O-methyl-L-serine was carried out using DCC and HOBt. And this dipeptide was coupled with (3R)-piperazic acid derivative in the presence of HATU as a coupling agent, and HOAt as racemization suppressing agent. (3S)-piperazic acid derivative and D-valine derivative were coupled with tripeptide one by one using chlorinating agent, 1-chloro-N,N,2-trimethylpropenylamine. The pentapeptide was afforded in overall yield 17% in 10 steps. The synthetic studies of chloptosin halfmer is still under investigation.
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