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Synthesis of a General Building Block for syn-Amino Alcohols and its Synthetic Applications

Synthesis of a General Building Block for syn-Amino Alcohols and its Synthetic Applications
Issue Date
대학원 분자생명과학부
이화여자대학교 대학원
Amino alcohols are an important class of compounds. In addition to their use as chiral auxiliaries and ligands, the biological activities associated with this functional group have attracted intense interests among organic and medicinal chemists in these compounds. Our interest in this area has led to the discovery of cyclic iminocarbonate rearrangement (CIR). Coupled with Sharpless's asymmetric dihydroxylation (AD), this process affords syn-amino alcohols in high enantiomeric purity, a unique and quite useful feature in light that the AD provides only syn-diastereomers of vicinal diols, from which anti-amino alcohols are perhaps more easily derived. But the synthetic utility of CIR is still limited to such targets as ones having either carbonyl- or aryl-activating groups next to the nitrogen function. When one bears in mind the AA's own limitations in regiochemical control, a general solution for the synthesis of syn-amino alcohols seems still lacking. In order to provide a general solution to the synthesis of syn-amino-alcohols, we have prepared, from a tartrate ester, a syn-2-amino-1,3,4-butanetriol building block in which one amino and three hydroxyl groups are orthogonally protected so that regioselective transformations may be possible. The key steps include the cyclic iminocarbonate rearrangement and a chelate-controlled regioselective reduction of the two terminal ester groups. We demonstrated its utility as a general building block for syn-amino alcohol compounds through synthesis of N-Boc-statine methyl ester and N-Boc-Abbott amino-diol.;본 연구에서는 syn-amino alcohol compound를 합성할 수 있는 일반적인 방법을 제시하기 위해서 syn-amino alcohol의 building block의 합성과 이것을 이용한 간단한 natural product의 합성을 수행하고자 하였다. Amino alcohol은 chiral auxiliary와 chiral ligand로 사용되며 생리 활성이 있는 compound 에서도 많이 발전되는 functional group 이므로 이것의 stereoselective synthesis 는 관심의 대상이 되어왔다. 하지만 많은 연구에도 불구하고 여전히 syn-amino alcohol을 만들 수 있는 일반적인 방법은 존재하지 않기 때문에 우리가 합성한 building block인 O(1)-Benzyl-N(2)-Boc-O(3)-benzoyl-O(4)-TBDMS-protected 2-amino-1,3,4-butanetriol은 syn-amino alcohol compound의 합성에 "General Solution"을 제공하리라고 생각한다. 서론에서는 지금까지 개발된 amino alcohol compound의 합성방법에 대해 알아보았다. Amino alcohol의 합성방법은 substrate controlled method, chiral auxiliary controlled method와 catalytic asymmetric reaction을 이용하는 방법 등이 있지만 이 방법들은 모두 각각의 문제점을 가지고 있는 것을 알 수 있었다. 그리고 Cyclic iminocarbonate rearrangemente(CIR)가 AD process의 한계인 syn-amino alcohol의 합성을 해결하긴 했지만 이 방법 역시 substrate사용의 한계 때문에 syn-amino alcohol compound를 합성할 수 있는 일반적인 방법이 될 수 없음을 알았다. 결과 및 고찰에서는 syn-amino alcohol compound의 합성에 " General Solution"이 될 수 있는 building block의 합성과 이것의 synthetic application을 보여주었다. Building block인 O(1)-Benzyl-N(2)-Boc-O(3)-benzoyl-O(4)-TBDMS-protected 2-amino-1,3,4-butanetriol의 합성은 tartrate diester를 출발물질로 CIR을 이용하여 syn-diol에 syn-amino alcohol functionality를 도입한 후 두 개의 ester group을 선택적으로 reduction하는 step을 key step으로 하였다. 두 개의 ester group의 regioselective reduction은 Boron reagent를 이용한 chelate-controlled method를 이용하여 수행되었으며, nitrogen과 가까운 ester group이 reduction되는 결과를 얻을 수 있었다. 이것을 protection하고 나머지 ester group의 reduction, protection과 ring opening등의 step 을 통해 (1)-Benzyl-N(2)-Boc-O(3)-benzoyl-O(4)-TBDMS-protected 2-amino-1,3,4-butanetriol을 합성하였다. 그리고 building block과 이것의 합성 중간체를 이용하여 protease inhibitor로 알려진 peptatine의 core unit인 Statine과 renin inhibitor인 A-72517의 core unit인 Abbott amino-diol을 합성하여 이것의 synthetic utility를 보여주고자 하였다.
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