알렌드로네이트 경피흡수제제의 설계 및 평가

Abstract

Alendronate는 골다공증 및 Paget's disease에 널리 사용되고 있는bisphosphonate 유도체이다. 골다공증 치료에 있어서 일반적으로 1일 1회 10 mg 용법이나 1주 1회 70 mg의 용법이 사용되고 있다. 이 약물은 위장관에 의한 흡수가 매우 낮으며 특히 다른 약물이나 음식에 의해 흡수가 더욱 감소되기 때문에 아침 첫 시간에 다른 음식이나 약물 복용 적어도 30분전에 투약해야 한다. 또한 주요 부작용인 식도염 발생 등으로 인해 많은 물과 함께 복용해야 하고 최소 30분 이상은 똑바른 자세로 앉아 있어야 한다. 이러한 복약상의 복잡성 때문에 특히 노인들에 있어서 복약순응도가 낮고 수분섭취에 제한을 받는 환자나 오랜 시간 똑바로 앉아 있을 수 없는 환자 등에 있어서는 그 사용이 제한적이다. 이처럼 복약에 있어 많은 문제점을 갖고 있는 약물임에도 불구하고 대체 경로에 대한 연구는 거의 없는 실정이다. 이러한 alendronate의 새로운 투여경로로서 피부를 통한 약물송달을 검토하고자 하였다. 이를 위해 여러 종류의 용제와 공용제 중에서의 용해도를 실험하였고 물과 n-octanol, isopropyl myristate(IPM) 및 chloroform간의 유수분배계수를 측정하였다. 용액 중 투과실험으로부터 최적의 용제조건과 처방을 설정한 후 아크릴계 감압 점착제를 사용하여 여러 조성으로 transdermal delivery system(TDS)를 제조하고 이로부터 약물방출과 피부투과특성을 검토하였다. 이를 경구제제의 뇨중 약물량과 비교하였으며 가장 투과양상이 좋은 TDS를 선택해 임상시험을 실시함으로써 TDS로의 개발 가능성을 검토하고자 하였다. 이로부터 얻은 주요 연구결과는 다음과 같다. Alendronate의 용해도를 측정한 결과 그 크기는 propylene glycol(PG) ≫ propylene glycol monocaprylate(PGMC) > oleyl alcohol(OAl) > linoleoyl macrogol-6 glycerides(LBF-2125) > ethanol(EA) > polyethylene glycol-8 glyceryl linoleate(LBF-2609) > isopropyl alcohol(IPA) > polyethylene glycol 400(PEG 400) > isopropyl myristate(IPM) > oleoyl macrogol-6 glycerides(LBF-1944) > caprylocaproyl macrogol-6 glycerides(LBS) > propylene glycol monolaurate(PGML) > diethylene glycol monoethyl ether(DGME) > propylene glycol laurate(PGL)의 순이었고 PG의 경우 용해도가 1277.39 ± 2.55 ng/mL으로 가장 컸다. 또한 유수분배계수 실험을 통해 물에 대한 n-octanol, IPM 및 chloroform으로의 분배계수는 각각 0.55 ± 0.36과 0.1 ± 0.01 및 1.07 ± 0.43으로 alendronate는 유층으로의 이행성이 낮음을 확인할 수 있었다. 용액 중 ester계 용제인 PGMC와 LBF 2125, ether계 용제인 DGME가 높은 투과양상을 나타내었고 투과촉진제를 첨가할 경우 3%와 6%의 capric acid를 포함하는 PG를 사용하였을때 PG단독보다 높은 투과양상을 나타내었다. 이상의 결과로부터 여러 TDS를 제조하였고 방출시험을 행한 결과 6%의 caprylic acid를 포함하는 PG에서 가장 높은 방출률을 나타냈고 용액 중 투과시험에서 높은 투과 flux를 나타내었던 DGME(34.99 ± 11.80 ng/㎠/hr), PGMC(43.09 ± 2.93 ng/㎠/hr)의 경우 훨씬 낮은 투과속도를 보였으며, PG의 경우 오히려 단독용제 중 가장 상승된 투과율을 나타내었다. PG에 투과 촉진제로 지방산을 첨가하였을 때에는 6%의 caprylic acid의 경우 PG 단독에 비해 최고 5.7배의 투과촉진효과를 나타냄을 확인할 수 있었다. Alendronate TDS의 in-vivo 피부 투과 특성을 알아본 결과 포화지방산류인 6%의 caprylic acid에서 가장 많은 약물양을 나타내었고 6%, 10% capric acid순으로 뇨중 약물양을 얻을수 있었으며 불포화 지방산의 경우에는 포화지방산에 비해 효과가 현저히 낮음을 알 수 있었다. 이를 바탕으로 제조된 TDS와 alendronate 경구제제와의 뇨중 약물량을 비교한 결과 상대적 생체이용률이 최대 172%까지 나타났고 가장 투과율이 좋았던 6%의 caprylic acid로 제조된 TDS로 임상시험을 결과 72시간까지의 총 배설약물양은 경구제제가 185.5 ㎍, TDS가 112.0 ㎍으로 나타났다. 이상의 연구 결과는 alendronate의 새로운 투여제형으로 TDS의 설계와 개발을 위한 기초적 자료가 될 수 있을 것으로 생각된다.;Alendronate is a bisphosphonate derivative and is being used for the treatment of osteoporosis and Paget's disease. Its usual dosage is 10 mg once daily or 70 mg once a week. Its absorption is reduced by food or other medication, and it can induce esophageal irritation. Therefore, it should be taken with a full glass of plain water more than 30 min before the first food or other medication. Also, patient should stay upright for at least 30 min to reduce the esophageal side effects. Due to this, its use has been limited in patients who have problem with fluid intake or staying up. Therefore, the detailed laboratory investigation on transdermal delivery system of alendronate was subjected as an alternative route to oral delivery. To enhance the permeation of alendronate through the excised hairless mouse skin, the effects of various vehicles, enhancers and solubilizers in the saturated drug solutions were evaluated. The permeation study was carried out using a Franz Cell Permeation System and the amount of alendronate permeated was determined by HPLC analysis. Based on the optimization of alendronate permeation, a comparative study of transdermal drug delivery and oral drug delivery was performed. In the measurement of the solubility of alendronate in various vehicles, its solubility decreased in the rank order of propylene glycol (PG) ≫ propylene glycol monocaprylate (PGMC) > oleyl alcohol (OAl) > linoleoyl macrogol-6 glycerides (LBF-2125) > ethanol (EA) > polyethylene glycol-8 glyceryl linoleate (LBF-2609) > isopropyl alcohol (IPA) > polyethylene glycol 400 (PEG 400) > isopropyl myristate (IPM) > oleoyl macrogol-6 glycerides (LBF-1944) > caprylocaproyl macrogol-6 glycerides (LBS) > propylene glycol monolaurate (PGML) > diethylene glycol monoethyl ether (DGME) > propylene glycol laurate (PGL). PG exhibited the highest solubility with the value of 1277.39 ± 2.55 ng/mL. The partition coefficient (Pc) values of alendronate in n-octanol, IPM, and chloroform were 0.55 ± 0.36, 0.1 ± 0.01, and 1.07 ± 0.43, respectively. Thus, the polarity of alendronate was identified by exhibiting the low transitivity to oily solvent. Among the various solvents, ester type solvents, PGMC and LBF 2125, and ether type solvent, DGME showed the highest permeation of alendronate. In case that fatty acid was added to the PG as an enhancer, 3 and 6% capric acid in PG remarkably increased the flux of alendronate. Transdermal delivery system (TDS) of alendronate was formulated based on the results of the permeation profile from solution formulation and permeation study of alendronate TDS was performed. As a result, 6% caprylic acid in PG showed the highest flux of alendronate; the enhancement factor by the addition of 6% caprylic acid to PG was 5.7 compared to PG alone. In the comparative study of transdermal and oral administration, the relative bioavailability of transdermal administration was achieved up to 172% with a formulation of 6% caprylic acid in PG compared to oral administration. In the clinical study using alendronate TDS with 6% caprylic acid in PG (alendronate 53.8 mg) and oral administration (alendronate 70 mg), the cumulative amounts detected in urine 72 hr after administration of TDS and oral dose were 112.0 and 185.5 ㎍, respectively. These results demonstrated that alendronate may be feasible for the development of TDS.