뇌 수용체에 작용하는 리간드의 합성 및 구조-활성 관계 연구

Abstract

중추 신경계에 작용하는 새로운 리간드를 개발하기 위하여 분자 구조의 골격을 고안하고 이의 합성 방법을 설계하였다. 합성 방법으로서는 많은 노력을 들이지 않고서도 단 시간 내에 다양한 구조의 분자를 얻을 수 있는 조합 화학 중에서 특히 Parallel 용액 상 조합 화학을 통해 라이브러리를 구성하였다. 주로 사용된 반응은 환원적 아민화 반응과 1,3-쌍극자 고리화 첨가반응이며 이를 통하여 217 개의 리간드로 이루어진 페닐피페라 지닐알킬이소옥사졸 라이브러리를 구축하였고 이들에 대하여 생리 활성 실험을 수행하였다. 그 결과 중추 신경계 질환 중에서 정신 분열증과 관련이 있다고 알려진 도파민 D_(3)와 D_(4) 수용체에 높은 선택성과 친화력을 갖는 리간드들을 확보하였다. 또한 라이브러리를 이루는 리간드들의 구조와 활성간의 관계를 정량적으로 분석해 보고자 QSAR을 수행하였다. QSAR (Tripos Associates)중에서 HQSAR과 CoMFA 방법을 이용하였으며 최적화 과정을 통하여 신뢰도 있는 결과를 유도하였다. 성공적인 CoMFA 수행을 위해서 DISCO로부터 pharmacophore의 정보를 얻었고, 형성된 CoMFA 장으로부터 더 나은 생리 활성을 가질 것이라 예측되는 새로운 구조에 대한 아이디어를 얻었다 (LeapFrog). 그리고 알쯔하이머병과 관련이 있다고 알려져 있는 (+)-무스카린은 무스카린 수용체의 선택적 효능제로서 이러한 효능제의 개발을 위하여 (+)-무스카린의 유도체를 전체 합성하는 방법으로 접근하였다. 본 연구에서는 (+)-무스카린 유도체로서 (4-hydroxy-4,5-dimethyl-tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-trimethyl- ammonium iodide와 (4-hydroxy-3,5-dimethyl-tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-trimethyl- ammonium iodide를 각각 12, 13 단계에 걸쳐 (S)-(-)-5-hydroxymethyl-2(5H)-furanone으로부터 합성하였다.;In order to develop novel ligands acting on CNS (central nervous system), we designed the scaffold and the methodology for generating parallel solution-phase combinatorial chemical library. The phenyl- piperazinylalkylisoxazole library having 217 library members was constructed by utilizing reductive amination and 1,3-dipolar cycloaddition reaction. The binding affinity test for them to dopamine receptors has afforded a group of compounds exhibiting good activity on dopamine D_(3) or D_(4) receptor that related to the pathology of schizophrenia in CNS. In addition, QSAR studies (HQSAR and CoMFA; Tripos Associates) were perfomed to analyze quantitatively relations between the structure of ligands and the biological activities. They show the high quality of predictivity through the optimization process. The pharmacophore information through DISCO and the idea of novel structure predicted to show more advanced biological activity based on constructed CoMFA field were gained (LeapFrog). (+)-Muscarine is a selective agonist of muscarine receptor in relation to the pathology of Alzheimer's disease. For the development of this agonist, the synthesis of (+)-muscarine derivatives such as (4-hydroxy -4,5-dimethyl- tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -trimethyl-ammo nium iodide, (4-hydroxy-3,5-dimethyl- tetrahydro-furan-2-ylmethyl) - trimethyl-ammonium iodide from (S)-(-)-5-hydroxy-2(5H)-furanone has been accomplished via total 12, 13 steps, respectively.