Synthesis of 2-substituted pyridinothiazoles, benzoxazoles and benzothiazoles

Abstract

Benzothiazole and benzoxazole moiety are found in compounds with various useful biological activities such as leukotriene inhibitor and antitumor. In this study, a new synthetic route for pyridinothiazoles has been developed and a solid phase synthetic procedure for the construction of benzothiazole ring was investigated based on this solution phase synthetic method. 2-Hydroxy-3-aminopyridine reacted with isothiocyanates to yield the thiourea, which was cyclized to pyridinothiazole through refluxing in trifluoroacetic acid. However, 2-aminophenol was reacted with isothiocyanates to yield the thiourea, which was cyclized to benzoxazoles through refluxing in trifluoroacetic acid, in contrast to pyridinothiazole no benzothiazole was obtained in this case. In solid phase synthesis, 2-aminobenzenethiol, bound through its thiol function to the 2-chlorotrityl resin or 4-methoxytrityl resin, was acylated at the amino-function by several benzoyl chlorides. The obtained 2-N-acyl-aminobenzenethiols were cleavaged from the resin by treatment with trifluoroacetic acid in methylene chloride. The 2-N-acyl-aminobenzenethiols released from the resin were cyclized to the corresponding 2-substituted benzothiazoles by standing in a solution of dithiothreitol in DMF for 1-3 h at rt. But it was not successful that was the attempt to synthesize the 2-substituted benzothiazoles in solid-phase using isocyanates instead of benzoyl chlorides. ; Benzothiazole은 좋은 약효를 가진 다양한 구조의 약물이 많이 개발되고 있다. 대표적으로 E-6080은 천식치료제로서 뛰어난 약효를 가지고 있는 것으로 알려져 있으며, 항암효과 및 심장질환에 약효가 있다고 알려진 물질들이 benzothiazole 을 가지고 있다. 이 연구에서는 좋은 약효를 가진 물질들과 유사한 구조를 가지며 비슷한 약효를 가질 것으로 생각되는 물질들을 기존의 방법보다 더 개선된 방법으로 합성하고자 하였다. 액체상 합성에서는 benzothiazole과 유사한 구조인 pyridinothiazole을 2-hydroxy-3-aminopyridine 과 isothiocyanates 를 반응시켜 N-(2-hydroxypyridino)-N′-(substituted) thiourea를 만든 후 이것을 trifluoroactic acid를 사용하여 cyclization시키는 새로운 방법으로 2-(substituted) pyridinothiazole을 합성하였다. 그리고 이와 마찬가지로 o-aminophenol isothiocyanates와 반응시켜 2-(substituted) benzothiazole을 합성하려 했으나 2-(substituted) benzoxazole이 만들어지는 것을 발견하였다. 그러나 benzoxazole 또한 유사한 약효가 있을 것으로 기대된다. 액체상 합성에서는 출발물질인 2-hydroxy-3-aminopyridine과 2-aminophenol의 공명구조의 차이로 인해 각각 pyridinothiazole과 benzoxazole이 합성된 것으로 사료된다. 고체상 합성에서는 2가지 trityl resin (2-chlorotrityl resin 과 4-methoxytrityl resin) 을 사용하여 2-substituted benzothiazole을 합성하였다. 고체상합성에서는 benzoyl chloride를 resin이 붙어있는 2-aminothiol에 acylation시켜 trifluoroacetic acid를 이용하여 2-substitued benzothiazole를 합성하였다. 다른 방법은 몇 가지 isocyanates를 resin이 붙어있는 2-aminothiol에 반응시켜 urea를 만든 후 trifluoroacetic acid를 사용하여 2-substituted benzothiazole을 합성하려 하였으나 benzothiazole과 aniline이 만들어지는 것을 발견하였다. 이 반응의 메커니즘, 합성과정 그리고 2-substituted benzothiazole의 합성방법은 더 연구해보아야 할 것 이다.