Warfarin-Amiodarone 상호작용에 영향을 미치는 요인 분석 및 Warfarin 용량결정 방법

Abstract

Warfarin으로 항응고치료 중인 환자가 amiodarone을 병용하게 되는 경우가 흔하게 있고, 두 약물을 병용하게 되면, 상호작용 결과 warfarin의 항응고 효과가 증가하여 출혈 위험이 증가하므로 warfarin 감량을 제안하고 있으나 감량 정도가 다양하다. 본 연구는 평생동안 warfarin으로 항응고치료를 해야 하는 금속판막 치환술을 시행 받은 환자가 amiodarone을 병용할 때, warfarin-amiodarone 상호작용의 정도를 amiodarone 용량에 따라, 그리고 병용된 시간 경과에 따라 평가하고, 두 약물의 상호작용에 영향을 미치는 요인을 분석하고자 했으며 이를 토대로 두 약물을 병용하기 시작할 때, 임상에서 활용할 수 있는 구체적이고 실제적인 warfarin 감량에 대한 guideline을 설정하고자 했다. 두 약물 병용 중 항응고치료 적성성 및 출혈 합병증도 파악하고자 했다. 서울대학교병원에서 금속판막 치환술을 받아 항응고치료(Anticoagulation service:ACS) 상담실에서 관리 받는 환자를 대상으로 하였다. 1998년 3월부터 2002년 9월까지의 ACS 상담기록지를 후향적으로 검토하여 6개월 이상 warfarin을 복용하며 therapeutic INR을 유지 (1.8-3.2) 하던 상태에서 amiodarone 병용을 시작하여, 적어도 3개월 이상 두 약물을 병용하게 된 65명의 환자가 대상이 되었다. Amiodarone을 추가하기 전 평균 warfarin 용량은 1주 총용량 (Total Weekly Dose:TWD)으로 계산할 때 33.70 ± 12.85 mg 이었으며, amiodarone은 다양한 용량으로 처방되기 시작되었고, 평균 용량은 250.77 ± 122.63 mg/d (100-600)이었다. Amiodarone 병용 초기, warfairn 감량이 필요했고, 요구되는 감량률은 병용한 amiodarone 용량과 병용기간에 따라 유의한 차이가 존재했다 (oneway ANOVA, p<0.05). Amiodarone 병용 2주 째와 4주 째의 warfarin 감량률은 차이가 있었지만 (t-test, p<0.05), 4주 병용했을 때의 감량률과 2달 병용했을 때의 감량률은 유의한 차이가 없었다. 이에 근거하여, 두 약물 병용 초기 warfarin 용량 조절에 대한 guideline을 설정하였다. Amiodarone을 3개월 이상 장기간 복용했을 때, warfarin 유지 용량과 amiodarone 용량은 amiodarone 병용이 시작될 때 (baseline)와 차이가 있었으며 (paired t test, p<0.05), warfarin 감량률은 환자의 성별, 연령, 판막 삽입 위치와는 관련이 없었으나 amiodarone 용량은 통계학적으로 유의하게 연관이 있었다 (multiple regression analysis, p<0.05). 체중의 경우, 통계학적으로 유의하지는 않았지만 warfarin 감량률에 반비례하는 것으로 보였고 p값이 경계 수준에 있었다 (p=0.0551). 장기간 amiodarone 복용 시, 필요한 warfarin 감량은 amiodarone 유지 용량이 100 mg인 경우 21.48 ± 9.05%, 200 mg인 경우 24.63 ± 11.55%, 400 mg인 경우 33.47 ± 12.49%로 나타났다. 치료 적정성 평가 결과 두 약물을 병용하는 동안 73.31%가 치료 영역 내를 유지했으며, amiodarone을 저용량으로 복용할수록 치료 영역을 유지한 비율이 높았다. 치료 영역 내를 유지했던 비율이 400 mg의 경우 58.35%, 300 mg 68.42%, 200 mg 75.26%, 100 mg 복용에서는 78.49%로 나타났다. 연구 기간 중 major bleeding은 관찰되지 않았으나 minor bleeding의 경우 24 명에서 34건이 발생되었다. 본 연구를 통해 warfarin을 복용중인 환자가 amiodarone 병용을 시작할 때 두 약물의 상호작용은 amiodarone 고용량일 수록 크게 나타나고, 4주까지 현저히 발현되므로 병용 초기 첫 달은 주의 깊은 INR monitoring이 필요하며, 장기간 병용하게 되면 amiodarone 유지용량이 두 약물의 상호작용과 관련이 있으며, 체중도 고려대상이 되어야 함을 알 수 있었다. ; Patients with mechanical prosthetic heart valves need long term warfarin therapy to reduce the risk of thromboembolism. Also, cardiac arrhythmia often develop in these patients requiring antiarrythmic agents, of which amiodarone is the most frequently added. The addition of amiodarone can potentiate the anticoagulant effect of warfarin and increase the risk of bleeding. Several studies have recommended the reduction of warfarin dosage when amiodarone has been added, however, the suggested dosage reductions were very diverse. Therefore, this study was conducted to evaluate the optimal reduction of warfarin dosage according to initiated amiodarone dose and duration of treatment with amiodarone, to develop a practical warfarin dosing adjustment guideline, and to identify factors affecting dosage determination. A retrospective analysis was done for all patients with mechanical prosthetic heart valves seen by the anticoagulation service (ACS) at Seoul National University Hospital from March 1, 1998 and September 30, 2002. Patients must be at least 6 months post-valve replacement and have maintained therapeutic INR (1.8-3.2). They have received both amiodarone and warfarin for at least 3 months. A total of sixty five patients met the inclusion criteria. When amiodarone was initiated, the mean weekly warfarin dose was 33.70 ± 12.85 mg (Total Weekly Dose:TWD) and the mean amiodarone dose was 250.77 ± 122.63 mg/d (range 100 to 600). During the first 3 months of amiodarone therapy, the requirement for warfarin dose reduction was associated with the concurrent amiodarone dose (oneway ANOVA, p<0.05) and duration of treatment with amiodarone (oneway ANOVA, p<0.05). There was a significant difference in reduction of warfarin dose between 2 weeks and 4 weeks (t-test, p<0.05). No significant difference was noted in the reduction of warfarin dose between 4 weeks and 2 months. Based on these data, the warfarin dosing adjustment guideline on initiation of therapy with amiodarone was developed. In patients receiving both amiodarone and warfarin for more than 3 months, the mean warfarin dose and amiodarone dose were significantly different than initial doses (paired t test, p<0.05). There were no significant associations between the reduction of warfarin dose and gender, age, or site of valve. However amiodarone dose has shown significant correlation with the reduction of warfarin dose (multiple regression, p<0.05). Even though weight was not a significant variable (p=0.0551), there was a trend for inverse relationship with the reduction of warfarin dose. The reductions of warfarin dose necessary for maintaining therapeutic INR were : 21.48 ± 9.05% for amiodarone 100 mg/d, 24.63 ± 11.55% for 200 mg/d, and 33.47 ± 12.49% for 400 mg/d. In the evaluation of prevalence of therapeutic INR, 73.31% of INR values were within therapeutic range. For patients receiving amiodarone doses of 400 mg, 300mg, 200 mg, or 100 mg/d, therapeutic INR was achieved in 58.35%, 68.42%, 75.26%, or 78.49%, respectively. Although no major bleeding was observed in the study group, minor bleeding occurred in 24 patients (34 cases). In conclusion, the degree of amiodarone-warfarin interaction was dependent on the initial dose of amiodarone, especially during the first 4 weeks of concurrent therapy. Also, this interaction was influenced by the amiodarone maintenance dose over a long period of time.