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Synthesis of lysophosphatidylcholines synthetic studies toward the total synthesis of epi-mauritine d:macrocyclization

Title
Synthesis of lysophosphatidylcholines synthetic studies toward the total synthesis of epi-mauritine d:macrocyclization
Authors
박명순
Issue Date
2001
Department/Major
대학원 분자생명과학부
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Abstract
본 논문은 part I와 part II 두 부분으로 구성되어져 있는데 part I는 lysophosphatidyldhoines의 합성에 관한 내용이며, part II는 시클로펩티드 알칼로이드인 epi-mauritine D의 전합성에 관한 내용이다. Part I 에서는 생리활성에서 중요한 역할을 자기는 phospholipids중 lysophosphatidylcholine 을 합성하였다. 구조적으로 잘 정의되어진 phospho-lipid compound를 사용하면 phospholipid가 membrane 상에서 어떠한 biochemical mechanisim of action을 가지는지 분명하게 규명할 수 있어 phospholipid 합성이 중요하다. 본 연구에서는 phospholipids 중 phos-phatidylcholine (PC)를 합성하게 되었다. 본교의 생화학 연구실에서는 녹용에서 추출된 성분이 2-lysophosphatidiylcholine으로 구조 분석된바 있다. 생리활성을 가진 물질의 정확한 구조를 분석하기 위해 2-lysoPC를 합성하였고, 자연계에 1-lysoPC의 존재를 규명하기 위해 1-lysoPC를 합성하게되었다. 또한1-lysoPC의 regioisomer인 1-lyso-2-PC 합성하였다. LysoPC의 구조적 특징으로는 hydrophobic tails부분으로 pamitoyl 을 가지며, hydrophilic head group으로는 phosphatidylcholine moiety를 backbone 으로는 glycerol을 가진다. Glycrol에 benzaldehyde 를 사용하여 1,3-protection 을 하고 C2 위치에 hydrophobic tails 역할을 하게 될 palmitoyl를 도입하기위해서 palmitic acid를 DCC, DMAP 을 사용하여 coupling 하였다. 1,3-Benzylidene acetal 은 catalytic hydrogenation 을 사용하여 deprotetion 한 다음 C1 위치에 TBDPS 로 protection 하였다. C3 위치에는 phosphatidylcholine moiety를 도입하기 위해 ethylenecholophosphite, Br₂, H₂O, aqueous 40% triethylamine 과 반응하여 phosphatidylcholine을 완성하였다. 본 연구에서 가장 중요한 반응은 acyl migration 없이 TBDPS를 desiylation 하는 것이다. NBS 와 DMSO:H₂O 를 1:8 로 혼합한 용매를 사용하여 72 시간 반응 했을 때 가능하였다. 1-LysoPC는 glycerol 를 출발물질로 하여 총 9 단계를 거쳐 14.5% 수득률로 합성하였다. 또한 1-lysoPC의 regioisomer 인 2-lysoPC 와 1-lyso-2-PC 도 총 9단계를 거쳐 각각 13%, 5.4% 수득률로 합성하였다. 각각의 regioisomer는 TLC 상에서 구분이 용이하지 않아 ¹H-NMR 과 ^13C-NMR 을 통해서 구별하였다. Part II에서는 시클로펩티드 알칼로이드의 일종인 mauritine D의 epimer를 전합성하고자 하였다. Mauritine D는 Zizyphus nummularia에서 추출된 시클로펩티드 알칼로이드의 일종으로 14-membered ring과 dipeptide 및 2,3-trans pyrrolidine으로 구성되어 있는 천연물이다. 이에 반해 epi-mauritine D는 pyrrolidine의 C3위치의 stereochemistry가 반전된 2,3-cis pyrrolidine을 가지는 시클로펩티드 알칼로이드이다. 따라서 천연물의 epimerization과 관련된 생리활성 연구 및 합성적 성향 비교에도 쓰일 수 있으므로 epi-mauritine D의 전합성 연구는 여러 가지 측면에서 매우 가치 있는 일이다. 이에 본 연구에서는 epi-mauritine D의 전합성에서 가장 중요한 단계인 거대고리화 반응을 연구하였다. D-Serine을 출발물질로 하여 pyrrolidine ring을 합성하고 이를 Ipso attack에 의한 치환반응으로 stereochemistry를 보존하면서 alkyl-aryl ether를 형성하였다. Path A 과 Path B 모두 N3과 C4에서 고리화 반응을 하고자 하였다. Pyrrolidine C2위치의 carboxylic acid를 methyl ester로 protection한 후 고리화 반응 직전에 deprotection하는 경로로 고리화반응을 진행하고자 하였으나 demethylation이 용이하지 않아 carboxylic acid의 protection group을 다른 group으로 바꿔서 고리화 반응을 시도하고자 하였다.(path 1) 그러나 protection이 용이하지 않아 path 2 에서는 pyrrolidine C2위치의 methyl alcohol을 silyl group으로 protection 된 형태로 계속 진행시키다가 고리화 반응 직전에 desilylation 후 oxidation으로 carboxylic acid를 도입하고자 한 경로이다. Macrocyclization은 분자내에 amide bond를 형성하는 것임에 착안하여 적절한 coupling reagent를 사용하여 분자내 amide bond formation을 시도 하였다. Coupling reagent 로 TFFH를 사용하고, racemization suppressing reagent로 HOAt 를 base로는 DIEA 이용하여 macrocyclization 을 성공하였다. D-serine 에서 부터 18단계에 걸쳐 총 7.5% 수득률로 합성 하였다. ;In Part I, we efficiently synthesized lysophosphatidylcholines, a series of phospholipid. Phospholipid are essential for the functioning of a number of membrane-bound enzymes such as protine kinase and play an important role in signal transduction. Biochemistry laboratory in ewha womans university analyzed of 2-lysophosphatidylcholine which is extracted in CNN antler. We synthesized 2-lysophosphatidylcholine due to a precise structure analysis, 1-lysophosphatidylcholine in order to show existence in nature and 1-lyso-2- phosphatidylcholines as regioisomer of 1- lysophosphatidylcholine. Structural character of lysophosphatidylcholine is palmitoyl as hydrophobic tails, phosphatidylcholine moiety as hydrophilic headgroups and glycerol backbone. 1- lysophosphatidylcholine synthesized from commercially available glycerol in 9 steps and overall 14.5%, 2-lysophosphatidylcholine 12.1% and 1-lyso-2-phosphatidylcholine 9.3%. Structural of all target lysophosphatidylcholine isomers synthesized were confirmed by 1-D and 2-D FT-NMR, FAB-MS and FAB MS/MS spectroscopic method. In Part II, we carried out synthetic studies toward the total synthesis of epi-mauritine D. Epi-Mauritine D is pyrrolidine C3 stereochemistry converted epimer of mauritine D which is one of naturally occurring 14-membered cyclopeptide alkaloids isolated from Zizyphus nummularia by Tschesche in 1974. Because of their biological activity relationship with natural products and synthetic challenge, the total synthesis of epi-mauritine D is very attractive. During the synthesis, the key steps were the formation of C2,C3-cis pyrrolidine aryl ether and macrocyclization. The alkyl-aryl ether linkage was successfully formed by ipso attack using nitrobenzonitrile and sodiumhydride. For macrocyclization, linear precursors were synthesized by path 2. Path 2 was designed in attempts to macrolactam formation at N3 and C4. The macrocyclization was efficiently formed by intralactamization using TFFH, HOAt and DIEA. The macrocyclization, compound 16 was synthesized from D-serine overall 7.5% yield in 18 steps. The studies on the completion of the total synthesis are currently under investigation.
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