전이성 위암에서 Cisplatin을 포함한 항암 화학 요법시 반응 예측 인자로서의 ERCC1 단백 발현

Abstract

현재 전이성 위암의 치료에 cisplatin을 포함한 항암 화학 요법이 보편적으로 사용되고 있다. Cisplatin의 세포독성은 DNA와 covalent cross-link를 하여 그 구조를 변화시켜 platinum-DNA adduct를 만듦으로써 생긴다. 세포에는 손상된 DNA를 복구할 수 있는 여러 가지 기전이 존재하는데, platinum-DNA adduct를 제거하기 위해서는 nucleotide excision repair(NER) 기전이 주로 이용된다. 이러한 NER기전에서 가장 중요한 유전자가 ERCC1(excison repair cross complementation group 1)이다. 세포의 DNA 복구기전이 회복되면 platinum계 항암제에 대한 내성을 획득하게 된다. 일부 연구에서 ERCC1 mRNA 발현이 증가하면 cisplatin등의 platinum계 항암제를 포함하는 항암 화학 요법에 대한 반응이 감소한다고 보고되었으나 위암조직에서 ERCC1 단백의 발현정도와 치료에 대한 반응을 비교한 논문은 드문 실정이다. 본 연구에서는 1996년부터 2002년까지 이화의료원에서 위암을 진단 받은 후 cisplatin을 포함한 항암 화학 요법을 받은 31예를 대상으로 내시경 검사시 얻은 조직에 ERCC1에 대한 단일클론항체를 이용하여 면역조직화학염색을 시행하고 대상환자의 임상기록 및 병리조직소견을 재조사하여 ERCC1 단백의 발현정도와 치료 반응률 사이의 관계를 비교 분석하였다. 31예 중 23예인 74.2% 에서 5-fluorouracil + cisplatin (FP) 복합 항암 화학 요법을 시행하였고, 8예인 25.8%에서는 epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECC) 복합 항암 화학 요법을 시행하였다. ERCC1 단백의 발현정도를 분석하기 위하여 ERCC1 단백에 대한 단일클론항체(Neomarkers, 1:100)를 이용하여 파라핀 포매 조직에서 면역조직화학염색을 시행하였다. 31예 중 8예인 25.8%에서 ERCC1 단백이 발현되지 않았고, 23예인 74.2%에서는 ERCC1 단백이 발현되었다. 그 중 50%미만의 양성을 보였던 예가 6예(19.4%)였고, 50%이상의 양성을 보였던 예가 17예(54.8%)였다. 위암 조직의 ERCC1 단백의 발현정도와 cisplatin을 포함한 항암 화학 요법에 대한 반응률의 상관관계를 보면, ERCC1 단백의 비발현군에서 ERCC1 단백의 발현군에 비하여 치료 반응률이 더 높았다(100% vs. 56.5%, p=0.023). 전체 생존 기간(overall survival)은 ERCC1 단백 비발현군에서 ERCC1 단백 발현군에 비하여 긴 경향을 보였으나 통계학적으로 유의한 차이는 없었고 (51주 vs. 36주, p=0.12), 진행까지의 기간(time to progression)은 두 군에서 모두 중앙값 22주로 차이가 없었다(p=0.94). 결론적으로 전이성 위암환자에서 위암 조직내 ERCC1 단백의 발현정도는 platinum계 항암제에 대한 반응을 예측할 수 있는 지표로 이용될 가능성이 있는 것으로 생각된다. ; The apparent synergy between 5-fluoruracil (5-FU) and cisplatin has led to the widedpread use of regimens combining these agents in metastatic gastric cancers. 5-FU + cisplatin (FP) and epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECC) regimens have shown more than 50% of response. However, the predictive marker for response was not established currently. The cytotoxicity of cisplatin has been associated with its induction of DNA cross-links. The excision repair cross complementing (ERCC) polypeptide is required for nucleotide excision repair of damaged DNA. Elevated levels of mRNA have been reported in cisplatin-resistant cells. Recently, monoclonal ERCC1 antibody was available for immunohistochemical stains in paraffin embedded tissues. We evaluated the relationship between ERCC1 protein expression and response to cisplatin containing chemotherapy(EP:ECC=23:8) in 31 gastric cancer patients (M:F=22:9, median age 56 yrs). Protein expressions were analysed by immunohistochemical stain in paraffin embedded tissues with a monoclonal antibody for ERCC1 (NeoMarkers, 1:100). Among 31 patients, 25.8% did not express ERCC1 and 74.2% expressed ERCC1 (<50% positivity; 19.4%, more than 50% positivity; 54.8%). Pearson s chi-square tests were used to assess the response rates among the dichrotomized ERCC expression groups. The response rate of the ERCC1 non-expression group was statistically higher compared with that of ERCC1 expression group (100% vs. 56.5%, p=0.023). Patients without ERCC1 expression have tendency of longer overall survival compared with the patients who express ERCC1 (51 wks vs. 36 wks, p=0.12), but statistically insignificant. Taken together, our observations suggest that the protein expression level of ERCC1 is inversely correlated with the response rate and may have a role in clinical resistance to platinum compounds in gastric cancer patients.