한국 성인에서 uncoupling protein 2, 베타 3- 아드레날린 수용체의 유전자 다형성과 인슐린저항성 증후군의 관계

Abstract

비만은 에너지 소모열량에 비하여 에너지 섭취열량이 많아질 때 나타나는 현상으로, 아직까지 비만을 일으키는 특정 유전자 결함은 명확하게 밝혀지지 않았으나 단일 혹은 여러 개의 유전자 변이가 에너지 대사와 섭식에 영향을 주어 비만 발생에 영향을 줄 것으로 생각된다. 비만의 후보 유전자로 uncoupling proteins(UCPs), 베타3-아드레날린 수용체(β3 AR) 및 peroxisome proliferator activated receptor γ(PPARγ) 등을 들 수 있다. 비만은 그 자체 뿐 아니라 성인병의 집단으로 대표되는 인슐린저항성 증후군의 한 인자 및 근간 병인으로서도 중요한 의미를 가진다. 인슐린저항성 증후군은 내당능 이상, 이상지질혈증, 고혈압 및 중심성 비만 등이 다발성으로 존재하며 이로 인해 심혈관 질환의 위험이 많아지는 상태로서 인슐린 저항성을 공통적으로 가지고 있다. 본 연구는 한국 성인을 대상으로 UCP2 및 β3 AR 유전자 다형성의 빈도를 살펴보고, 이러한 유전자 변형이 비만 및 체중의 변화, 당뇨병, 고혈압 및 이상지질혈증 등 인슐린저항성 증후군 인자들과 어떠한 연관이 있으며, UCP2 와 β3 AR 유전자 다형성사이에 상호 상승작용이 있는지 알아보기 위하여 시행되었다. 서울특별시 양천구 목동 아파트 1,2,5,6단지 내 30세 이상의 남녀 거주 주민 774명을 대상으로 하였다. 신체계측검사와 생체전기 임피던스법 및 복부 전산화 단층촬영에 의해 체지방량 및 체지방 분포양상을 평가하였고, 경구당부하 검사에 의해 내당능 상태와 정맥내 포도당 검사로 인슐린 감수성 평가를 하였다. 중합효소 연쇄반응으로 UCP2 유전자 엑손 8에서 45 염기쌍의 삽입과 결손(del/ins)여부를 확인하였고, β3 AR 유전자의 64번째 아미노산인 트립토판(Trp)이 아르기닌(Arg)으로 치환된 돌연변이를 분석하여 아래와 같은 결과를 얻었다. 1. UCP2 유전자형 분포는 del/del 62%, del/ins 35%, ins/ins 3%였고, β3 AR 유전자형은 Trp/Trp 71%, Trp/Arg 27%, Arg/Arg 2%였다. 2. 인슐린저항성 증후군의 인자인 비만, 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증 유무에 따른 UCP2 및 β3 AR 유전자형의 분포는 의미 있는 차이가 없었다. 3. β3 AR 유전자 Arg 변이군에서 변이가 없는 군에 비하여 저밀도 지단백 콜레스테롤이 유의하게 상승되어 있었으며(p=0.03), 20세에서 최대체중까지의 체중증가 정도가 유의하게 많았다(p=0.03). 4. UCP2 및 β3 AR 유전자를 네 군(del/del + Trp/Trp 형; I군, ins + Trp/Trp 형; II군, del/del + Arg형; III군, ins + Arg형; IV군)으로 나누어서 살펴본 결과 비만도 및 지질농도, 체중변화에는 유의한 차이가 없었다. 그러나 비만군(BMI ≥ 25kg/m2) 만을 대상으로 하면 III군에서 25세부터 30세까지의 체중증가 정도가 다른 군에 비해 유의하게 많았다(p=0.048). 이상의 결과로, 성인에서 UCP2와 β3 AR 유전자 다형성은 에너지 대사에 영향을 미쳐 청장년기의 체중을 증가시킬 가능성이 있고 특히 UCP2 유전자 엑손8의 45 염기쌍 del형과 β3 AR 유전자 Arg 변이는 상호 상승작용에 의해 비만과 연관될 수 있을 것으로 생각되었다. 향후 본 연구대상에서 체중의 변화와 인슐린저항성 증후군의 발생을 추적검사하며 인슐린저항성 증후군과 비만 발생에 대한 UCP2와 β3 AR 유전자 변형의 역할을 규명할 수 있을 것이다. ; Obesity results from an imbalance between energy intake and energy expenditure. Although the specific genetic defects responsible for human obesity have not been identified yet, it is likely that a combination of polymorphisms in one or more candidate genes such as uncoupling proteins (UCPs), β3­adrenergic receptor(β3­AR) genes and peroxisome proliferator activated receptor γ(PPARγ) may affect energy metabolism and the development of obesity. Frequently obesity exists as a clustering syndrome with glucose intolerance, dyslipidemia, hypertension and insulin resistance which are major risk factors for atherosclerotic coronary heart disease. This study was performed to investigate the role of genetic variations in the UCP2 and β3­AR in the regulation of body weight and the development of insulin resistance syndrome. In the total of 774 persons aged over 30 years living in Mokdong apartment area, the data about weight changes since 20 years of age were obtained. The patterns of body fat distribution were assessed by anthropometric measurement, bioelectric impedence analysis and computed tomogram. Insulin sensitivity was measured using frequently sampled intravenous glucose tolerance test and the minimal model analysis. The genotypes of UCP2 and β3­AR gene were determined by polymerase chain reaction. The results are as follows : 1) The genotype frequencies of UCP2 were 62% for del homozygotes, 35% for del/ins, and 3% for ins/ins. The frequencies of β3­AR gene polymorphism were 71% for Trp/Trp, 27% for Trp/Arg, and 2% for Arg/Arg. 2) Between the groups according to the presence of obesity, glucose intolerance, hypertension and dyslipidemia, no significant difference of distribution of UCP2 and β3­AR gene polymorphism was found. 3) In the carriers of Arg64allele, the concentration of LDL cholesterol was significantly increased compared to the Trp64homozygotes (p=0.03). Also the weight gain between 20 years of age and the time of maximal obesity was significantly greater in the subjects with Arg64allele(p=0.03). 4) When only obese subjects(BMI ≥ 25kg/m2) were considered, the weight gain between 25 and 30 years of age was significantly greater in the subjects with del homozygotes and Arg64allele compared to other groups according to the combination of UCP2 and β3­AR genotypes(p=0.048). In conclusion the UCP2 and β3­AR gene polymorphism, especially del homozygotes and Arg64allele, can synergistically affect energy metabolism and weight gain in adult. Further prospective study will be needed to elucidate the effects of these polymorphisms in the development of obesity and insulin resistance syndrome.