Synthetic studies toward naturally occuring cyclopeptide epimer

Abstract

자연계에서 추출 된 사이클로펩타이드 알칼로이드는 열대 지방과 아열대 지방을 중심으로 민간 요법에 많이 사용되어져 왔다. 따라서 이들이 지니고 있을 다양하고 유용한 생물학적 활성에 대한 연구가 중요시 되고있다. 본 연구의 목적은 사이클로펩타이드 알칼로이드 (Mauritine D, Amphibine D 등 ) Epimer의 합성 경로를 모색하는 것이다. Mauritine D는 Zizyphus nummularia에서, Amphibine D는 Zizyphus amphibia A에서 각각 추출되었다. 이들은 14-membered ring으로 이루어진 사이클로펩타이드 알칼로이드로 메틸화된 아미노기를 포함하고 있다. 본 연구실에서는 이미 Mauritine D의 전합성을 성공한 바 있고, Amphibine D도 합성 중이다. 이들의 epimer를 합성해서, epimerization과 관련된 생물학적 활성의 차이를 분석, 비교할 수 있을 것으로 기대된다. 또한 합성적 성향 비교에도 쓰일 수 있으므로 사이클로펩타이드 알칼로이드의 Epimer합성에 관한 연구는 여러 가지 측면에서 매우 가치 있는 일이다. 본 연구에서는 사이클로펩타이드 알칼로이드 Epimer의 합성을 목적으로 D-Serine을 출발물질로 하여 Meldrum s acid와 coupling을 통해 2,3-trans 형태를 5단계 64% 수득률로 얻었다. 이를 borane reduction 후 Ipso attack에 의한 치환반응으로 stereochemistry를 보존하면서 alkyl-aryl ether를 형성하였다. 다음 단계에서 세 가지 synthetic route로 거대 고리 형성 반응을 시도하고자 하였다. Path A와 B는 carboxylic acid와 free amine의 amide bond 형성에 의한 고리화 반응을 위한 linear precursor형성을 위한 반응이다. Path A에서는 pyrrolidine C2위치의 methyl alcohol을 silyl group으로 protection 된 상태에서 반응을 진행한 후 고리화 반응 전에 desilylation 후 carboxylic acid를 도입, 분자내 amide bond formation을 시도하였다. 거대 고리화 반응 전인 linear precursor 형성까지 총 15 단계 19%의 수득률로 compound 11을 얻었다. Path B에서는 path A와 다르게 pyrrolidine C2위치의 alcohol을 oxidation, L-isoleucine methylester과 coupling을 한 후 반응을 진행 시켰다. 총 13단계를 거쳐 33% 수득률로 compound 16을 합성하였다. Path C는 metal catalyst를 사용하여 Ring-Closing metathesis(RCM)를 이용해 styrylamine unit의 double bond를 형성고리화 반응을 수행하려는 방법이었다. Ring-closing metathesis를 수행하기 위한 linear precusur형성은 총 14단계 30% 수득률로 compound 18을 얻었다.; we carried out synthetic studies toward synthesis of cyclopeptide epimers. Synthesis of Cylopeptide Epimer was started from commercially available unnatural amino acid, D-serine. Cylopeptide Epimer is pyrrolidine C3 stereochemistry converted epimer of compound which is one of naturally occurring 14-membered cyclopeptide alkaloid isolated from Zizyphus. Because of their biological activity relationship with natural products and synthetic challenge, synthesis of cyclopeptide Epimer is very attractive. During the synthesis, the key steps were the formation of C2,C3-cis pyrrolidine aryl ether and macrocyclization. The alkyl-aryl ether linkage was successfully formed by ipso attack using nitrobenzonitrile and sodiumhydride. For macrocyclization, linear precursors were synthesized by path A,B and C. Path A and B were designed in attempts to macrolactam formation at N3 and C4. Path A and B were designed in attempts to olefination at double bond of styrylamine unit. For macrocyclization, linear precursor (compou nd 11) was synthesized from D-serine overall 19% yield in 15 steps in path A. compound 16 was synthesized from D-serine overall 33% yield in 13 steps and compound 18 30% yield in 14 steps, respectively. The studies on the completion of macrocyclization and the total synthesis of cyclopeptide epimers (epi-Mauritine D and epi-Amphibine D) are currently under investigation