제2세대 항히스타민제의 합성 및 구조-활성 관계에 관한 연구

Abstract

Cetirizine은 강력하면서도 CNS에 미치는 영향이 거의없어 진정 작용이 없으며 미약한 anticholinergic activity를 갖는 제 2세대 H_1-receptor antagonist로서 최근 알러지 치료제로서 시판되기 시작한 약물이다. 알러지 반응에는 histamine외에도 bradykinin, serotonine 등의 autacoid도 관련되므로 이들을 다단계로 저해하면 더욱 효과적인 알러지 치료제가 될 수 있다. Bradykinin 억제제는 통증, 천식 및 만성 염증 치료에 작용하는 약물이 될 가능성을 갖고 주목받고 있으나 아직 약물로 개발된 것은 없다. 최근 Win 64338이 non-peptide 구조를 가진 물질로는 유일하게 bradykinin B_2 antagonist효과를 갖는 것으로 발표되었는데, 그 구조는 제 2세대 항히스타민제와 유사한 부분이 많다. 그러므로 본 연구에서는 cetirizine의 구조를 기본으로 Win 64338의 구조 부분을 더 도입한 유도체를 합성하여 histamine과 bradykinin을 모두 차단하는 이중기능을 가진 알러지 치료제를 개발 하고자 하였다. 본 연구에서 20여종의 cetirize유도체를 합성 하였을때, 대부분의 합성 유도체들이 항 histamine 및 항 bradykinin 효과를 나타내었다. 특히 합성된 화합물 중 piperazine ring의 ‘N 과 ether의 ’O 사이의 alkyl chain에 methyl, dimethyl, phenyl,또는 naphthyl기가 붙은 유도체가 bradykinin 및 histamine 에 대한 억제 효과가 크게 나타났다. Terminal 위치에 carboxyl기가 있는 유도체들이 aromatic ring이나 positive charge를 갖는 유도체보다 bradykinin 억제효과가 컸다. 그러나 histamine 억제 효과는 terminal carboxyl기 대신에 p-치환-aromatic ring 치한기를 가진 유도체들이 가장 우수하게 나타났다. 합성 화?d물의 구조-활성 관계를 computer program을 이용해 CoMFA와 histamine 또는 bradykinin 저해 효과로 PLS analysis 했을 때, 치환기의 R/S conformation 간의 약효는 거의 없는 것으로 예측 되었다. Histamine 저해 효과를 높이기 위해서는 합성 화?d물의 ether 결합 부위에 (-) charge를 띠는 terminal이 bulky한 치환기를 도입시키며, bradykinin 저해 효과를 높이기 위해서는 terminal에 (-) charge를 갖고 side chain의 다른 쪽 끝이 길고 bulky 하도록 치환기를 도입시 키는 구조가 제안 되었다. 이러한 구조-활성 관계 연구를 통해 아직 잘 알려지지 않은 bradykinin receptor 및 histamine receptor의 active site 에대한 정보를 얻을 수 있으며 이를 토대로 더욱 효과적인 억제제를 design, 개발할 수 있을 것이다. ; H_1 receptor antagonist have been widely applied to allergy and dermatological disorders such as uticaria and prutitus. The second generation antihistamine drugs, such as astemizole and cetirizine, developed since 1980s have solved the serious side effect problem(sedation) of first generation drugs. The structures of the second generation drugs resemble those of the first generation s, having the identical basic skeleton(two aryl groups are attached to a tertiary amine nitrogen via short carbone chain). Other than basic structure, the second generation drugs have aromatic or carboxyl groups, and these additional functional groups might help to enhance the selectivity of the drugs. Bradykinin B_2 receptor antagonist too have the potential to become drugs for allegy and pain. Win 64338, the cnly example of non-peptide bradykinin antagonist has much similarity with second generation H_1 antagonist. Compounds which can block histamine or bradykinin, are designed and synthesized in the study by the introduction of the structural element of WIN 64338 to the second generation H_1 antagonist cetirizine. Most of cetirizine analogues synthesized had antagonistic effect on histamine but selected compounds showed antagonistic effect on bradykinin. Compounds with methyl, dimethyl, phenyl or naphthyl groups at the carbon chain between piperazine and ether oxygen showed high inhibition activity on histamine and bradykinin. Compounds with terminal carboxyl group had higher bradykinin antagonistic effect than compounds with terminal aromatic group. But the compounds with terminal p-methoxy-phenyl or p-isopropyl phenyl structure produced high histamine antagonistic effect. The result of PLS analysis with CoMFA and activity suggested that compounds with negative charge about ether bond and bulky side chain, was expected to have high histamine inhibition activity. When compounds have terminal negative charge and bulky, long side chain, bradykinin inhibition avtivity would be improved. From the structure and activity relationship in this study, the design of new dual bradykinin/histamine antagonist will be possible.