Self-emulsifying System 을 이용한 인도메타신의 경구 약물 송달

Abstract

Self-Emulsifying Drug Delivery System(SEDDS)은 난용성인 약물을 가용화시키고 흡수를 촉진시켜 생체 이용률을 높일 수 있는 제형의 하나로서 보고되고 있다. SEDDS는 기름과 계면 활성제의 혼합물인 Self-Emulsifying System(SES)에 약물을 봉입하여 제조하고 생체내에 투여되었을 때 생체내의 수상에서 빠르게 유화되어 o/w형 emulsion으로 형성되는 약물 송달 체계이다. 본 연구에서는 난용성의 비 스테로이드성 소염 진통제인 indomethacin (IDM)을 모델 약물로 선택하고 약물의 용해도를 높여 흡수를 촉진시키고 생체내 이용률을 높이며 위장관 출혈 및 소화성 궤양, 식욕감퇴, 두통, 현기증 등의 부작용을 최소화하는 제형으로 IDM-SEDDS를 제조하였다. SES는 유상으로 medium chain triglyceride인 glyceryl tricaprylate(GTC)를 사용하고 계면 활성제로는 비이온성 계면 활성제인 Tween 85를 여러비율로 혼화하여 조제하였다. 상분리 관찰 및 SES에서의 IDM의 용해도 및 조제된 emulsion의 입자경 측정을 통하여 최적의 SEDDS를 제조할 수 있는 SES를 선택하고 IDM을 봉입하여 IDM-SEDDS를 제조한 후 방출 실험 및 rat에 경구 투여하여 얻은 pharmacokinetic parameter로 체내 약물 동태를 관찰하였다. 수상으로 pH 1.2 HCl 및 7.4 인산염 완충액을 첨가한 emulsion의 상분리 측정 결과 Tween 85가 20-45% 함유되었을때는 1-2시간까지 상분리가 일어나지 않고 안정하였으며, 특히 Tween 85의 함량이 30-35%인 때에는 24시간까지 안정하였다. IDM을 과량으로 첨가하여 측정한 SES에서의 용해도는 Tween 85의 함량이 증가할수록 증대하였다. 조제된 emulsion의 평균 입자경은 첨가하는 수상의 pH에 관계없이 Tween 85의 함량이 35%까지는 감소하였으나 35%이상에서는 증대하는 경향이었다. 특히 Tween 85의 함량이 35%일때 emulsion의 입자경은 pH 7.4를 수상으로 하였을때 최소치인 163.2nm로 되었다. IDM－SEDDS는 Tween 85를 35% 함유한 SES에 IDM을 25mg/mL로 용해시켜 제조하였고 이것을 시료로 방출실험 및 흡수실험에 사용하였다. IDM-SEDDS로부터의 IDM의 방출속도는 IDM분말의 방출속도에 비해 높게 나타났다. 방출용매로 pH 7.4 인산염 완충액을 사용한 경우 T50%은 약 4시간으로 IDM분말의 약 20시간보다 약 5배 빨랐다. 흰쥐를 사용한 흡수실험에서 IDM-SEDDS 경구 투여시 IDM 분말을 투여한 경우보다 약물의 흡수가 증가되었고 Cmax는 26.53μg/mL로서 IDM분말의 12.50μg/mL보다 약 2.1배 유의적으로 증가하였으며(p<0.01), AUC0→∞는 14210.18μg·min/mL로 IDM분말의 10455.96μg·min/mL보다 약 1.4배 유의적으로 증가하였다 (p<0.05). 또 Tmax는 약 45분으로 IDM 분말의 약 93.75분보다 약 2.1배 유의적으로 빨라졌다 (p<0.05). 그리고 생체내 이용률은 89.75%로 IDM 분말의 66.04%보다 약 1.4배 유의적으로 증가하였다(p<0.05). 이상의 결과로 IDM-SEDDS는 난용성 약물인 IDM의 경구 투여시 IDM의 흡수를 촉진시켜 생체내 이용률을 높일 수 있는 유효한 drug delivery system이 될 수 있을 것으로 사료되었다. ; Self-Emulsifying System(SES), an isotropic mixture of oil and surfacctant which form oil-in-water emulsion, is expected to improve in vitro drug dissolution and enhance in vivo drug absorption. A poorly water-soluble drug, indomethacin(IDM) was incorporated into the SES to improve absorption, enhance bioavailability of drug and minimize irritancy which can be caused by contact of IDM with gut wall. Medium chain triglyceride, glyceryl tricaprylate(GTC), and a nonionic surfactant, Tween 85, were used to formulate a Self-Emulsifying Drug delivery System(SEDDS) for IDM. To characterize various SESs with different mixture of GTC and Tween 85 containing IDM, phase separation studies and solubility studies were conducted and the particle size was measured using photon correlation spectroscopic method. The SES containing 65%(w/w) GTC and 35%(w/w) Tween 85 was selected as an optimized formulation considering its high drug loading, small particle size and low surfactant concentration. In vitro dissolution test in pH 7.4 showed that the T50% of IDM from IDM powder and IDM-SEDDS were approximately 20 and 4hr, respectively. After oral administration of SEDDS and IDM suspension, 10mg/Kg, to rats, in vivo absorption data showed significant increases in the Cmax(26.53 vs 12.50㎍/mL), AUC(14210.18 vs 10455.96㎍·min/mL) and BA(89.75% vs 66.04%) and a significant decrease in the Tmax(45 vs 93.75min) with SEDDS. SEDDS might be an useful drug delivery system to improve dissolution rate and oral absorption of poorly water soluble drug.