반고형 외용제제에서의 PGE1의 안정화 및 투과촉진에 관한 연구

Abstract

Prostaglandin E_1(이하 PGE_1)은 혈관확장, 혈액응고저해의 약리작용을 가지며 주로 말초순환장애, 발기부전의 개선제로 개발되어 최근에는 혈류개선효과에 의한 발기부전 치료제로 응용, 연구되었다. 현재 많이 사용되고있는 발기부전 치료법은 쓸 때 녹여 쓰는 주사제로 개발되어 직접 해면조직에 주입하는 것으로 이 방법은 self-injection의 두려움과 통증 등을 수반하게 되어 환자들의 낮은 순응도를 갖게 하는 단점이 있다. 또, 이 약은 수용액 중에서 탈수되어 비활성물질이 되는 불안정한 약물이다. 이의 보완을 위해 경피투여제제로 개발하여 안정성을 높이고 투과촉진제를 이용하여 피부 투과도를 높이고자 하였다. PGE_1의 pH 7.4 수용액, 수용성 겔제와 지용성 기제로 만든 연고제에서의 가속안정성 시험을 하였으며 수용성 겔제에서는 용제로 사용되는 에탄올 및 프로필렌글리콜이 PGE_1의 분해에 미치는 영향을 비교 검토하였다. shelf life는 pH 7.4 수용액에서 149.13시간, 10% 에탄올함유 수용성 겔제에서 3047.9시간, 10% 프로필렌글리콜함유 수용성 겔제에서 19213.17시간, 지용성 연고제에서 19531.25시간으로 수분의 함량이 가장 적은 연고제에서의 안정성이 가장 크고 수용성 겔제, pH 7.4 수용액의 순이었다. PGE_1을 수용성 겔제제로 설계하고 투과촉진제로 oleic acid, lauryl alcohol을 선택하였으며 각각의 농도를 2.5, 5, 10%로 달리한 PGE_1겔제를 만들어 Sprague-Dawley계열 웅성 흰쥐의 복부에서 얻은 제모한 피부를 사용하여 Keshary-Chien diffusion cell로 피부 투과실험을 행하였고 permeability coefficient와 enhancement ratio를 계산하였다. 투과촉진제의 농도의 증가에 따라 투과가 촉진되는 농도의존성을 보였고 lauryl alcohol에서 현저한 투과 촉진 효과를 나타내었다. 연고제에서보다 수용성 겔제에서의 투과량이 더 많았다. 결론적으로 PGE_1의 안정성은 겔제와 연고제에서 뚜렷이 개선되었고 경피흡수는 기제의 조성을 변화시키거나 투과촉진제를 이용하여 개선될 수 있을 것으로 기대된다. ; PGE_1 is a potent vasodilator as well as an inhibitor of platelet aggregation. It has therefore been used therapeutically in peripheral arterial occlusive disease and impotence. Intracavernous injection of PGE_1 for erectile dysfunction has been established for several years as a treatment option for erectile dysfunction of diverse etiologies, but this mode of administration is limited by penile discomfort, pain at the injection site, inconvenience and noncompliance. As the matter of worse, the β-hydroxy moiety of PGE_1 is extremely susceptible to dehydration in solution to give inactive PGA_1, PGB_1. In order to improve stability and enhance penetration, PGE_1 was formulated as topical semisolid. The stability test of PGE_1 in semisolid was performed compared to pH 7.4 aqueous solution. The remaining percentage-time curves revealed that PGE_1 ointment and gel were degraded more slowly than pH 7.4 aqueous solution. The shelf-lives of it in aqueous solution, gel containing 10% ethanol, gel containing 10% propylene glycol and ointment were 149.13hr, 3047.9hr, 19213.17hr, 19531.25hr. The effect of fatty acid, fatty alcohol and vehicle composition on the penetration of PGE_1 through excised rat skin was evaluated. Fatty acid and alcohol were generally effective promoters of PGE1 penetration. As the concentration of enhancers varied from 0% to 10%, the amount of PGE1 penetrated were in direct proportion to that of enhancers. The flux of it through rat skin was remarkably maximized when lauryl alcohol was used as enhancer. In case of adding 5% oleic acid to ointment, it is less permeable than water-soluble gel containing 5% oleic acid. Therefore stability of PGE_1 was improved in gel, ointment and transdermal absorption of it could be improved by changing vehicle composition or by using penetration enhancers.