Helicobacter pylori 감염 소아에서 vacA sl 유전형의 의의

Abstract

Helicobacter pylori(H. pylori)균은 Marshall과 Warren(1984)에 의해 만성 위염 환자의 위점막에서 발견된 나선형의 그람음성 간균으로, 일단 감염이 되면 저절로 없어지는 경우는 드물며 오랜 기간 위점막에 염증 반응을 일으키고 점막의 위축과 장상피화생(intestinal metaplasia)이 나타나게 되고, 소화성 궤양, 위림프종, 위암으로 진행하는 중요인자이다 H. pylori가 감염되었을 때 병인으로 최근 가장 많은 주목을 받는 vacA signal sequence 중 더욱 높은 독성과 연관된 것으로 알려진 vacA s1 유전자와 cagA 유전자 양성인 균주에 감염되었을 때 염증 반응도 심하고 소화성 궤양의 발생이 높다고 한다. 본 연구는 소화기 증상을 호소하여 이화여자 대학교 목동 병원 소아과에 내원하여 위내시경을 시행하여 H. pyori 감염 양성으로 진단된 27명을 대상으로 위생검조직에서 vacA s1과 cagA 유전자 중합효소 연쇄반응을 실시하고, 소화성 궤양에서 조직학적 염증 반응과의 관계를 관찰하였다. 1. 연령 및 성별 분포 대상 환아 27명중 남아 14명(52%), 여아 13명(48%)이었고, 연령분포는 3세 2명, 4-6세 3명, 7-9세 5명, 10-12세 10명, 13-15세 7명으로 7세 이후의 학동기 소아가 많았다. 가장 어린 연령은 3세였다. 2. vacA 유전형 양성율과 소화기 증상 vacA양성은 14예(52%)로 vacA sl 양성 9예, vacA s2 5예이었으며, vacA음성은 13예(48%)이었다. 대상 환아들의 임상증상은 급성 심와부 복통 14명, 재발성 복통 1명, 만성 소화 장애 및 복부 불쾌감 2명, 토혈 6명, 구토 2명, 빈혈 2명이었다. H. pylori 감염시 vacA 유전자 유무와 vacA s1, s2 유전형에 따른 소화기증상 발현에 유의한 차이는 없었다. 3. vacA 유전형과 위내시경소견 위내시경을 실시하여 이상 소견이 있었던 증례는 26예(96%)로 점막의 염증이나 궤양소견이 관찰되었으며, vacA음성인 한 명에서 정상 내시경 소견을 보였다. vacA s1양성 환아 9명의 내시경 소견은 결절성 위염 3예, 발적성 위염 1예, 십이지장염 1예, 위궤양 4예가 관찰되었고, vacA s2양성에서는 결절성 위염 2예, 발적성 위염 1예, 십이지장궤양이 2예 관찰되었다. vacA 음성에서는 결절성 위염 5예, 위궤양 3예, 십이지장궤양 4예였다. 위내시경 소견은 vacA 유전자 유무와 vacA s1, s2 유전형에 따른 유의한 차이가 없었다. 4. vacA 유전형와 병리 소견 가. vacA 유전자와 염증 반응 염증반응은 단핵구와 다핵구 침윤, 상피세포 병변을 점수화하고 더하여 염증 반응을 경도, 중등도, 중증으로 나누어 비교하였다. 염증 반응의 정도는 vacA s1양성에서 경도 1예, 중등도 8예로 관찰되었고, vacA s2양성에서 정상 1예, 중등도 침윤 4예이었으며 vacA음성에서는 정상 소견 3예, 경도 3예, 중등도 6예, 중증 1예로 다양하게 관찰되었다. H. pylori균의 감염에 대한 염증 반응은 vacA 유무와 vacA s1, s2 유전형에 따른 유의한 차이가 없었다. 나. 균밀도 대부분의 경우 균밀도는 경, 중등도의 소견을 보였다. vacA s1양성에서 균밀도는 경도 4예, 중등도 4예, 중증 1예 관찰되었고, vacA s2양성에서 경도 1예, 중증도 4예였다. vacA음성에서는 정상 3예, 경도 6예, 중등도 3예, 중증 1예로 다양하였다. H. pylori균의 균밀도는 vacA 유전자 유무와 vacA s1, s2 유전형에 따른 유의한 차이가 없었다. 다. 림프여포 형성 및 장상피화생 림프여포는 8예(30%)에서 관찰되었으며, vacA s1양성 1예, vacA s2양성 3예, vacA 음성 4예에서 관찰되었다. H. pylori 감염에서 림프여포 형성은 vacA 유전자 유무와 vacA s1, s2 유전형에 따른 유의한 차이가 없었다. 장상피화생은 모든 예에서 관찰되지 않았다. 5. vacA 유전형과 cagA 유전자 cagA 유전자는 검출을 시행한 15예중 11예(73%)에서 관찰되었다. cagA 유전자와 vacA s1 유전형에 따른 위내시경 소견, 염증 반응, 균밀도, 림프여포의 형성에 유의한 차이는 없었다. 결론적으로, 본 연구에서는 vagA s1 유전형이 한국소아의 소화성 궤양이나 심한 염증 반응과 유의한 연관성이 없었으며, cagA와 vacA s1양성인 유전형이 소화성 궤양이나 심한 염증 반응, 균밀도와 염증 반응과의 관계도 유의한 연관성이 없었다. 향후 vacA의 signal sequence, middle region, cagA 유전자등을 함께 검출하여 이들 독력인자와 병인론, 질병양상과의 관계와 인종에따른 숙주의 반응, 지역에 따른 환경의 영향 등에 대한 연구가 광범위하게 이루어 져야 할 것이다. ; Helicobacter pylori(H. pylori) has been identified as the cause of the chronic gastritis, peptic ulcer disease, gastric cancer and mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. There are many virulence determinants in H. pylori strains that influence the clinical outcome of infection. The vacuolating cytotoxin(VacA) and cytotoxin associated protein(CagA) encoded by vacA and cagA, respectively, are important virulence determinants of H. pylori. There are four signal sequence alleles(s1a, s1b, s1c, s2) and three different middle region alleles(m1 m2a, m2b). And vacA s1m1 genotype is known to be associated with Helicobacter pylori infection induced inflammation and higher cytotoxin activity. To evaluate the association of the vacA s1 and cagA genotype with enhanced inflammation, we examined the vacA s1 and cagA in Helicobacter pylori infected children. Twenty-seven children who underwent gastrointestinal endoscopy were enrolled. H. pylori infection was defined as positive CLO test and H. pylori detection by polymerase chain reaction assay. 1. Age and sex distribution Fourteen(52%) patients were boys and thirteen(48%) were girls. Two patients were 3 years old, three from 4 to 6 years, five from 7 to 9 years, ten from 10 to 12 years, seven from 13 to 15 years. 2. vacA genotype positive rate according to clinical symptoms The clinical manifestations were 14 cases of acute epigastric pain, one recurrent abdominal pain syndrome, two chronic abdominal discomfort, six hematemesis, two vomiting, and two anemia. There were no significant association of vacA s1 strains with clinical symptoms. 3. Endoscopic findings according to vacA genotype We could observe abnormal endoscopic findings in 26 patients(96%). One patient without vacA gene showed normal endoscopic finding. In 9 patients infected with vacA s1 strains, we observed three cases of nodular gastritis, one erythematous gastritis, one duodenitis and four gastric ulcer. In patients infected with vacA s2 strains, we observed two cases of nodular gastritis, one erythematous gastritis, two duodenal ulcer. There were five cases of nodular gastritis, three gastric ulcer, four duodenal ulcer in patients infected with vacA negative strains. There were no significant association of vacA s1 strains with endoscopic findings. 4. Pathological findings according to vacA genotype a. Inflammatory response Inflammatory responses were graded with the sum of the scores of inflammatory cell infiltration and epithelial injury. In patients infected with vacA s1 strains, we could observe one mild and eight moderate cases of inflammatory response and in vacA s2 strains, one normal and four moderate cases. We could also observe three normal and three mild, six moderate, one marked cases of inflammatory response. There were no significant association of vacA s1 strains with inflammatory response. b. Histological H. pylori density In patients with vacA s1 strains, we observed four mild, four moderate, one marked cases of histological density, in vacA s2 strains, one mild, four moderate cases. We observed three normal, six mild, three moderate and one marked cases in patients with vacA negative strains. There were no significant association of vacA s1 strains with histological density. c. Lymphoid follicle formation and intestinal metaplasia Lymphoid follicle formation was observed in eight cases(30%). In vacA s1 strains, we observed one case of lymphoid follicle formation, three cases in vacA s2 strains and four in vacA negative strains. There were no significant association of vacA s1 strains with lymphoid follicle formation. None of our patients showed intestinal metaplasia. 5. Clinicopathological findings in cagA and vacA s1 positive strain No significantly increased inflammatory response or ulcer development were observed in endoscopic findings and pathological findings in patients infected with cagA and vacA s1 positive strains. In conclusion, There was no significant association between vacA s1 genotype and severe gastritis and peptic ulcer disease with enhanced inflammation in this study. Further evaluation of signal sequence including s1 subtypes and middle region will reveal another aspects of relationship between the specific genotypes or virulence factors and the disease severity in H. pylori infection.