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5,8-Quinazolinedione유도체 합성 및 생리활성 연구

Title
5,8-Quinazolinedione유도체 합성 및 생리활성 연구
Authors
이유진
Issue Date
2000
Department/Major
대학원 약학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Abstract
Quinone 계열 물질은 항진균, 항균, 항암, 항말라리아 작용등 다양한 약리작용을 가지고 있다. Quinone 유도체 중 우수한 항진균 작용과 암세포주에 대한 세포 독성이 우수하다고 알려진 5,8-quinolinedione 모핵의 bioisostere인 5,8-quinazolinedione 유도체를 합성하여 항진균 작용 및 세포 독성을 검색하였다. 5,8-Dimethoxyquinazoline (3)을 60% 이상의 높은 수율로 합성하여 AlCl_3로 산화하여 5,8-dihydrxzyquinazoline (5)과 5,8-quinazolinedione (6)을 얻은 후 다양한 arylamine을 CeCl₃·7H₂O 촉매하에 반응시켜6-arylamino-5,8-quinazolinedione (8) 유도체를 합성하였다. 또한 5,8-dimethoxyquinazoline을 HC1과 HNO_3로 직접 산화하여 6,7-dichloro-5,8-quinazolinedione을 합성 한 후 동일한 방법으로 arylamine과 반응시켜 6-arylamino-7-chloro-5,8-quinazolinedione (8) 유도체를 합성하였다. 위에서 얻은 유도체들의 항진균 작용을 알아보기 위하여 병원성 진균의 대표적인 지표가 되는 Candida albicane, C. krusei, C. tropicalis와 Aspergillus niger에 대해 시험하였다. 각 화합물에 대한 MIC(minimum inhibitory concentration)는 고체 배지 희석법 (two fold agardilution method)으로, 대조약물로는 fluconazole을 사용하였다. 그 결과 대부분의 물질이 대조군인 fluconazole과 비슷한 수준의 강한 항진균 작용을 나타내었으며 특히 7번 위치에 CI이 도입된 6-(aryamino)-7-chloro-5,8-quinazolinedione (8) 유도체가 강한 항진균 작용을 가지고 있음을 알 수 있었다. 합성한 물질의 세포 독성은 MTT 법과 SRB (sulforhodamine B) 법을 이용하여 검색하였다. 각각 인간 암세포주 HL-60 (myeloid leukemia), HepG2 (hepatocarcinoma), A549 (lung cells), Col 2 (colon cells)을 이용하였다. 검색 결과 대체적으로 합성한 유도체들이 기준물질인 cisplatin 보다 유사하거나 우수한 세포독성을 보여주었다. ; Quinones have various pharmcological activities such as antifungal, anticancer and antimalarial agents. Especially, 5,8-quinolinediones have been known for potent antifungal activity and cytotoxicity against cancer. Therefore 5,8-quinazolinediones as a bioisostere of 5,8-quinolinedione were synthesized and evaluated for the antifungal and cytotoxic activities. 6,7-Dichloro-5,8-quinazolinedione was prepared by treating 5,8-dimethoxy quinazoline with HCl and HN03. 6-Arylamino-7-chloro-5,8-quinazolinediones were prepared by substitution of 6,7-dichloro-5,8-quinazolinedione with arylamines in ethanol. 5,8-Quinazolinedione was synthsized by oxidation of 5,8-dihydroxyquinazoline with AICl₃. These derivaties were evaluated for antifungal activities in vitro MIC test using the two fold agar streak dilution method against Candida albicans, C. tropicalis, C. krusei and Aspergillus niger. 6-Arylamino-7 chloro-5,8-quinazolinediones and 6-arylamino-5,8-quinazolinediones showed more potent antifungal activities than reference compound, fluconazole, QZl, 2, 3 and 4 showed very potent antifungal activities. Cytotoxicities of 5,8-quinazolinediones on cells were evaluated by MTT and SRB assays. 6-Arylamino-7-chloro-5,8-quinazolinedione showed potent cytotoxicities against the human myeloid leukemia cell lines and human hepatocarcinoma cell lines in MTT assay, and against the human lung cells and human colon cells in SRB assay.
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