PGE1 요로좌제의 제조 및 평가

Abstract

Prostaglandin E_1(이하 PGE_1)은 혈관확장, 혈액응고 저해의 작용을 가지는 내인성 물질로서 주로 말초순환장애의 치료에 사용되어 왔으며, 최근에는 혈류 개선 효과에 의한 발기부전 치료제로 응용되었다. 현재 개발되어 발기부전에 쓰이는 PGE_1제제로는 쓸 때 녹여 쓰는 주사제로서 직접 해면 조직에 주입하는 것이다. 그러나 이 방법은 약물 투여시 self-iniection의 두려움과 주사 후에 나타나는 불쾌감이나 통증이 큰 문제점으로 지적되어 새로운 경로로의 제제 연구가 요구되는 상황이다. 또한 이 약은 수용액 중에서 탈수되어 비활성물질로 되는 불안정한 약물이므로 본 연구에서는 탈수의 억제로 안정성을 높이고 작용부위의 빠른 흡수와 제제사용의 편리성을 고려하여 요로좌제를 연구하였으며 투과촉진제의 사용으로 투과도를 높이고자 하였다. PGE_1을 witepsol기제, PEG기제 witepsol과 PEG의 혼합기제의 세 가지 기제로 요로좌제를 제조하여 가속안정성 시험을 하였으며 각각 기제에서의 PGE_1의 분해 정도를 비교 검토하였다. 그 결과 witesol기제에서 안정성이 가장 뛰어났으며 PEG기제에서의 shelf life가 213241시간, 혼합기제에서 1988시간이었다. 또한 이들 요로좌제를 방출시험한 결과, PGE_1의 절반량이 방출되는데 걸리는 시간은 혼합기제에서 0.834분, PEG기제에서 0.858분, witepsol기제에서 1.037분으로 PGE_1은 세 가지 기제에서 모두 빠른 시간 내에 용출되었고이는 빠른 효과의 발현이 요구되는 점에 적합하였다. 그리고 세 가지 종류의 요로좌제를 Sprague-Dawley 계열 웅성 흰쥐 복부를 제모한 피부를 사용하여 Kesary-chien diffusion cell로 피부 투과시험을 하였다. 투과촉진제로 oleicacid, lauryl alcohol을 선택하였으며 각각의 농도를 달리 하여 투과 시험하여 Permeability coefficient와 Enhancement ratio를 계산하였고 기제 조성과 투과촉진제의 종류와 농도가 투과에 미치는 영향을 비교 검토하였다. 그 결과 세가지 기제 중에서는 혼합기제에서의 PGE_1의 투과도가 가장 높았고, 투과촉진제의 농도의 증가에 따라 투과가 촉진되는 농도 의존성을 보였으며 특히 PEG기제에서 lauryl alcohol을 사용했을 경우 현저한 투과촉진효과를 나타내었다. 이로써 요로좌제에서 PGE_1의 안정성이 개선되었고 PGE_1의 투과흡수는 기제의 조성을 변화시키거나 투과촉진제를 이용하여 개선될 수 있을 것으로 기대된다. ; PGE₁ is endogenious substance of potent vasodialator as well as inhibitor of platelet aggregation. It has therefore been used therapeutically in peripheral arterial occlusive disease and impotence. Intracavernous injection of PGE₁for erectile dysfunction has been established for several years as a treatment option for erectile dysfunction of diverse etiologies, but this mode of administration is limited by penile discomfort, pain at the injection site, inconvenience and noncompliance. As the matter of worse, the β-hydroxy moiety of PGE₁is extremely susceptible to dehydration in solution to give inactive PGA₁and PGB₁. For the improvement of stability, rapid absorption at action site and the convenience of application, PGE₁ was formulated as urinary suppositories of three types of formulations, PEG, witepsol, and the mixture of PEG and witepsol. With the three types of formulations, the stability test of PGE₁in urinary suppositories was performed in accelated condition. The result showed PGE₁ in witepsol was not degraded at 80˚C in 192hr and PGE₁in it was the most stable among the three types of formulations and the shelf-lives of it in PEG and mixture of vehicles were 213241 hr and 1988 hr. The release test at 37˚C in pH 7.4 showed the rate of release from all the types of formulations was fast. The effect of enhancers and vehicle composition on the penetration of PGE₁ through excised rat skin was evaluated by permeability coefficient and enhancement ratio. Among the three types of formulations, the flux of PGE₁, in the mixture vehicles was maximized. As the concentration of enhancers varied from 0% to 10%, the amount of PGE₁ penetrated in PEG and witepsol was in proportion to that of lauryl alcohol and oleic acid. In case of adding lauryl alcohol to PEG formulation, the very remarkable penetration of PGE₁was observed. Therefore, stability of PGE, was improved in three types of urinary suppositories and the absorption of it could be improved by changing vehicle composition or by using penetration enhancers.